酚类环境雌激素暴露、尿液代谢物与妊娠糖尿病：一项针对孕妇的代谢物分析研究

《Journal of Environmental Sciences》：Phenolic environmental estrogens exposure, urinary metabolites, and gestational diabetes mellitus: A meet-in-metabolite analysis in pregnant women

　　

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  酚类环境雌激素（PEEs）的暴露与妊娠糖尿病（GDM）的风险有关。
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  PEEs暴露对GDM发病机制的影响仍不清楚。
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  已确定有11种尿液代谢物与PEEs和GDM相关。
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  2-叔丁氧基苯酚（2-t-OP）和壬基酚（NP）通过干扰多种代谢途径来反向影响GDM的风险。

引言

妊娠糖尿病（GDM）是一种常见的代谢紊乱，通常在怀孕期间出现，一般在妊娠中后期变得明显，其特征是葡萄糖耐受能力受损或高血糖。研究一致表明，GDM不仅在怀孕期间带来风险，还会对母亲和儿童带来长期影响，增加患肥胖、2型糖尿病和心脏病的风险（Chodick等人，2020年；Liu等人，2020a年）。虽然研究人员尚未确定GDM的确切机制，但目前的理论认为它是胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能受损共同作用的结果（Mallardo等人，2021年）。

新兴的研究表明，内分泌干扰化学物质（EDCs）在GDM的发病中起着重要作用（Bellavia等人，2019年；Ehrlich等人，2016年；Mitra等人，2024年）。其中，酚类环境雌激素（PEEs）是一种常见的EDCs，它们可以与天然激素竞争雌激素受体，从而发挥雌激素效应，导致内分泌紊乱（Jardak等人，2016年；Watson等人，2005年）。三种常见的PEEs——双酚A（BPA）、壬基酚（NP）和辛基酚（OP）在现代生活中无处不在，从塑料食品包装到化妆品中都有它们的身影，确保人类几乎持续暴露于这些物质中。

研究表明，接触酚类化合物可能会影响GDM的风险（Bellavia等人，2019年）。在非孕妇人群和动物身上的研究也指出，接触BPA可能导致肥胖并扰乱葡萄糖代谢（Le Magueresse-Battistoni等人，2018年；Stojanoska等人，2017年）。BPA已被证明会干扰胰腺β细胞的正常功能（Bellavia等人，2018年；Le Magueresse-Battistoni等人，2018年），并降低葡萄糖利用和胰岛素信号传导（Valentino等人，2013年），最终导致胰岛素抵抗。研究表明，BPA具有性别特异性效应，对雌性小鼠尤其有害（Xu等人，2019年）。在北美进行的纵向研究表明，孕期内母亲的BPA暴露与GDM风险之间存在正相关（Soomro等人，2024年；Zhu等人，2022年）。除了BPA，NP和OP还被证明会损害胰岛结构和β细胞功能，导致胰岛素调节障碍和代谢紊乱（Song等人，2012年）。Yu等人的动物研究进一步表明，长期低水平的NP暴露可能引发大鼠的葡萄糖不耐受，增加患2型糖尿病的风险（Yu等人，2018年）。一些体内实验结果表明，OP可以提高小鼠和水生生物（如Clarias gariepinus）的血糖水平。同时，一项中国横断面研究发现，2-叔丁氧基苯酚（2-t-OP）的暴露与较高的GDM风险相关，但较高的NP水平似乎具有保护作用（Hou等人，2021年）。总之，现有研究表明这些环境化学物质可能干扰内分泌功能，并在糖尿病发病机制中起重要作用。

代谢组学可以通过检测代谢生物标志物和代谢途径，用于评估环境污染物暴露的健康风险，并支持深入的机制研究（Athersuch，2016年）。传统的代谢组学分析通常只关注与环境暴露或健康结果相关的代谢物，这阻碍了对其相互作用的全面理解。混合物体分析（MIMA）具有揭示隐藏的分子事件并通过代谢网络建立暴露与结果之间联系的潜力（Liu等人，2020a年；Wu等人，2018年），为揭示复杂生物过程中的潜在机制提供了更全面的视角。

最近的文献强调代谢组学是探索GDM机制的一种有前景的方法（Pinu等人，2019年）。目前，许多代谢组学研究已经探讨了人类因EDCs暴露而发生的代谢变化（Jala等人，2022年；Rabotnick等人，2023年；Winz等人，2023年），以及预测和诊断GDM的潜在尿液生物标志物（Yu等人，2024年）。代谢组学分析揭示了妊娠早期特定生物标志物与GDM发展之间的显著关联，特别关注氨基酸、脂质和嘌呤衍生物等代谢物。值得注意的是，支链氨基酸（BCAAs）和嘌呤分解的最终产物尿酸的浓度升高与更高的GDM风险相关。妊娠早期检测到的某些磷脂乙醇胺（PE）和磷脂酰肌醇（PI）化合物可能是胰岛素抵抗和脂质处理紊乱的早期预警信号（Jung等人，2025年）。一些研究表明，胰岛素生成减少和胰岛素抵抗与2-羟基丁酸水平升高有关（Dudzik等人，2017年）。在另一项研究中，Wen等人使用非靶向代谢组学分析来探讨血浆代谢物如何介导五氯苯酚暴露与GDM之间的关系（Wen等人，2025年）。他们的分析发现了涉及氮处理、氨基酸代谢（特别是丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸）、甘油磷脂循环和嘌呤代谢的代谢途径中的显著紊乱。多项代谢组学研究探讨了代谢紊乱与环境污染物之间的联系，包括空气污染物（Xu等人，2023年）、全氟烷基化合物（Schillemans等人，2021年）和金属混合物（Yang等人，2024年）。然而，将PEEs与GDM联系起来的具体代谢物仍大部分未被探索。因此，应用MIMA来识别与PEEs暴露和GDM相关的代谢物可能有助于通过代谢标志物填补这一空白。

尽管先前的研究已经建立了PEEs暴露与GDM之间的关联（Hou等人，2021年），但其背后的精确生物途径仍不清楚。本研究采用了母体尿样的代谢组学分析，利用MIMA方法来确定可能与PEEs相关的GDM风险的代谢特征。该分析旨在探讨PEEs及其代谢物相互作用对GDM的影响。这些发现有助于揭示PEEs暴露如何通过代谢改变驱动GDM发病机制的机制。

章节摘录

研究对象

2017年10月至2018年1月期间，研究人员在中国天津北辰区妇幼保健医院进行了一项横断面调查，涉及411名妊娠24-28周的孕妇。在研究开始前，获得了知情同意，并收集了包括年龄、种族、教育水平、孕前BMI、分娩次数、吸烟和饮酒情况以及糖尿病家族史在内的人口统计数据。排除

参与者特征

研究参与者的详细人口统计数据见表S1。在纳入研究的387名准妈妈中，有89人被诊断为GDM。她们的平均孕前BMI为22.7 kg/m²，平均年龄为29.5岁。其中大多数是汉族（94.3%），242名参与者（62.5%）受教育程度超过12年。大约一半的参与者（49.9%）没有怀孕经历。31名参与者（8.1%）报告有糖尿病家族史

讨论

环境PEEs暴露与GDM发病之间的机制尚不完全清楚。本研究通过对孕妇尿样进行代谢组学分析，发现了一组与PEEs暴露相关的代谢物，并使用MIMA策略进一步确定了与PEEs和GDM相关的代谢生物标志物。此外，我们还探讨了PEEs-代谢物组合与GDM风险之间的关联。这些结果可能有助于我们更好地理解这一机制

结论

通过对母体尿样的代谢组学分析，我们确定了11个与PEEs暴露和GDM相关的关键代谢标志物。其中，11-酮乙氧基胆甾醇酮和磷硒酸作为关键代谢物，差异性地调节了2-t-OP和NP对GDM的影响。研究表明，2-t-OP和NP可能通过影响孕妇的嘌呤、类固醇激素和氨基酸代谢来反向影响GDM的发展。这项研究有助于我们更好地理解

未引用的参考文献

Li, Ma和Wang, 2010

CRediT作者贡献声明

Jinping Shen：写作——初稿，正式分析。Huiling Meng：可视化，软件，正式分析。Kun Mao：研究。Yibin Zhang：研究，数据管理。Weizhen Hua：研究，数据管理。Qingyun Huo：研究。Wei Li：研究。Huiping Ma：方法学。Chen Li：资源，方法学。Yue Liang：写作——审阅与编辑，概念构思，资金筹集。Qingyu Huang：写作——审阅与编辑，概念构思，项目管理。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（编号82373543）、辽宁省自然科学基金（编号2025-520 MSLH-764）和沧州市妇女儿童健康医院科学基金（编号CZFY-KLT-2025-002）的支持。

Jinping Shen|Huiling Meng|Kun Mao|Yibin Zhang|Weizhen Hua|Qingyun Huo|Wei Li|Huiping Ma|Chen Li|Yue Liang|Qingyu Huang|Qiang Zhang