《Advanced Materials》：Bioengineered Interfaces for Peripheral Nerve Sensory Restoration
外周神经损伤（PNI）严重损害运动和感觉功能，降低患者的独立性和生活质量。尽管经过数十年的研究，康复领域仍优先考虑运动恢复和残余功能，而非对具身感、直觉控制和自然运动至关重要的感觉修复。这种反馈的缺失导致假体整合差、认知需求高以及高弃用率。本综述沿着从损伤到功能恢复的转化途径组织该领域：所丧失的生物结构、修复原生基质的策略、当无法重建时所需的接口，以及如何整合和具身化这些策略。通过比较生物靶点、恢复的感觉功能、侵入性、临床成熟度和局限性来评估各种方法，强调接口特性（如模量失配、电荷注入容量和异物反应）如何决定长期稳定性和自然性。本体感觉作为最难且最难以测量的恢复感觉被深入探讨，同时探讨了仿生、神经形态、生物混合和机器学习方法在实现自适应闭环通信方面的进展及其采用限制。综述最后提出设计原则及其面临的挑战，从功率和可扩展性到监管和伦理障碍。未来在于以患者为中心的接口，使个体不仅能再次运动，而且能再次感知。
1 引言
神经功能障碍影响全球34亿人，严重损害健康、财务和社会生活。其中，肢体缺失是主要负担，预计患病率在未来几十年持续上升。治疗神经系统损伤的主要挑战是神经元有限的再生能力。外周神经损伤（PNI）后，瓦勒变性分解远端轴突，施万细胞形成Bungner带引导轴突并招募巨噬细胞清除髓鞘碎片，但这会增加促炎细胞因子和组织坏死。尽管有这些修复机制，轴突再生缓慢且不完全，因为神经生长因子（NGF）变化限制了施万细胞支持轴突再生的能力。
研究主要集中在增强残余功能而非恢复丧失功能，且侧重运动而非感觉。缺乏感觉反馈（如物体操纵、压力调节和滑移检测）导致约50%的截肢者因具身感差、认知负荷高、不适和残余疼痛而放弃假体。具身感是假体肢体在身体图式中的心理整合，使其被体验为身体的一部分。其他影响具身感的因素包括对齐、外观、早期装配和患者教育。截肢后3个月内装配可显著改善接受度。教育患者并根据需求定制设备也提高了保留率。为了改善功能性、直觉性和正常性，越来越需要通过传入激活和本体感受线索恢复假体中的体感反馈。许多工作的目标是自然感觉，即大脑解释为生理正常知觉而非习得的人工信号。令人惊讶的是，尽管本体感受纤维直径大、激活阈值低，但其研究少于触觉。然而，近期技术显示出恢复协调运动、正常姿势和稳定步态所需感觉功能的真正前景。
为描绘这一进展，本综述遵循从损伤到功能恢复的转化途径，通过生物靶点、感觉功能、侵入性、临床成熟度和局限性评估每种技术。
2 感觉转导和上行通路
2.1 触觉反馈
人类感觉系统依赖于从传入纤维到大脑的触觉和本体感受信息混合，实现精确控制和物体交互。人手具有27°自由度和数万条机械感受纤维，在扩展感觉编码算法以匹配其复杂性方面存在挑战。接触物体时，触觉感受器（Merkel盘、Meissner小体、Ruffini末梢和Pacinian小体）检测纹理、滑移、拉伸和振动。
在无毛皮肤中，感觉纤维进一步分为快适应（RA）和慢适应（SA），RA响应动态变化，SA响应持续刺激。这些纤维也按刺激反应分类。SA1纤维位于Merkel盘，在初始接触时反应强烈并随时间减弱，对边缘轮廓敏感。SA2纤维位于Ruffini末梢，在接触期间对皮肤拉伸稳定响应，可能 signaling 关节位置。类似地，RA神经纤维中，RA1纤维位于Meissner小体，响应小的变化性压痕；RA2纤维位于Pacinian小体，检测快速起始/偏移和高频振动。RA1和SA1提供高触觉分辨率以定位接触和表面细节，而RA2和SA2感受野较大，细节较少。
最后一类感觉纤维是C触觉（CT）纤维，是无髓低阈值机械感受器，存在于有毛皮肤、面部和手的无毛皮肤，响应缓慢轻触，参与情感触觉。
2.2 本体感受反馈
本体感觉是身体位置和运动相对于外部世界的感觉，对平衡、姿势、步态和物体操纵至关重要。关键本体感受器包括骨骼肌内的肌梭（传导姿势和运动）和位于肌-腱结合处的高尔基腱器官（GTO）（ signaling 肌腱张力和肌肉负荷）。
2.3 从刺激到体感皮层
感觉信息被编码并通过感觉神经传递到大脑的体感皮层（S1）。外周神经由大小不一的电缆状纤维组成，覆盖结缔组织内膜，组织为按体感拓扑排列的神经束，由神经束膜聚集，并由外膜捆绑成松散连接的神经束组。运动（传出）和感觉（传入）神经分开束集并支配肌肉和皮肤的不同区域。感觉信号沿传入纤维传递到脊髓椎间孔中的假单极背根神经节（DRG）。信息然后进入脊髓，上行到脑干楔束核（CN），再到丘脑腹后核（VPN）。
S1位于中央后回，包括Brodmann区3a、3b、1和2。3a区接收本体感觉，3b和1区接收触觉信息，而2区整合本体感受和触觉信息。S1内身体部位的表征不均匀，取决于感受器密度，指尖和手具有更大表征。此外，低压刺激引起局部S1激活，高压刺激引起更广泛激活。
一旦进入S1，信息被传输到运动皮层（M1），影响运动功能和实时校正。缺乏S1会导致严重运动学习缺陷，表明S1在调节运动功能中的重要性。重要的是，神经损伤破坏感觉末梢器官但不破坏连接到大脑的通路，允许通过刺激或再生重新创建感觉感知。
3 外周神经感觉修复的疗法
感觉通路损伤可在三个层面处理：皮层、脊髓或外周神经，每个层面在选择性、自然性和风险上有不同权衡。其中，外周神经修复为治疗感觉缺陷提供了最有利的平衡。皮层接口绕过自然通路，而外周神经装置恢复完整的体感通路。皮层接口还存在手术风险、尺寸限制、非自然纤维激活引起的感觉异常，以及靠近重要脑区增加出血、卒中和感染风险。由于大脑中机械感受器直径和刺激阈值相似，难以选择性激活神经元群体而不激活非预期区域。脊髓接口虽然比皮层方法侵入性小，但选择性和空间分辨率低，且像皮层刺激一样作用于自然感觉编码的上游。相反，靶向外周神经疗法模拟机械感受器、温度感受器和伤害感受器的自然信号。虽然它们在轴突水平可能不自然，但保留了丘脑中继和到S1的投射，大脑根据先前的感觉经验对其进行分类以促进自然感知。
感觉修复策略可广泛分为三类。首先，同源疗法通过原始感觉模态恢复感觉（例如，感觉纤维的电刺激），非同源或感觉替代使用不同模态（例如，皮肤拉伸的振动触觉线索）。其次，反馈在解剖自然区域感知时为体感拓扑，在其他地方感知时为非体感拓扑。第三，方法在侵入性上不同，侵入性以手术风险交换选择性和自然性。外周神经接口吸引人是因为它们通常既是体感拓扑又是同源的，但代价是侵入性。
没有一种解决方案适合所有人。然而，最有效的方法将原始感觉的模态、位置和信号特性与损伤匹配。恢复现有通路提供最生理相关的反馈但不总是可能。最佳干预取决于损伤的性质和位置、残留的神经和肌肉结构以及患者的功能目标。广泛地，切断到大脑通路的损伤（如完全性脊髓损伤）使中枢神经系统接口成为唯一途径。对于PNI，神经保持连续的损伤倾向于保守和再生方法，而切断的神经通过修复、移植或靶向 reinnervation 进行手术重建，或在无法重建时通过植入式电子接口直接接合。表1比较了本综述讨论的所有主要方法，图3将损伤类型和严重程度映射到最合适的接口类别。以下部分应用此框架，依次介绍主要方法。
4 恢复原生基质：外周神经损伤治疗中的外科创新和再生医学
恢复原生基质是首选。由于外周神经再生能力有限，外科技术和再生医学的最新进展旨在恢复解剖结构，为再生提供有利环境。
4.1 用于感觉修复的神经转移
神经转移是修复截肢或近端神经损伤后功能的常用方法，将完整的供体神经重新路由到去神经支配的目标。两种最常见的是靶向感觉 reinnervation（TSR）和靶向肌肉 reinnervation（TMR）。TSR将感觉末梢器官重新路由到胸部皮肤，使缺失肢体通过机器人执行器感知触摸，模拟指尖感觉。然而，创建这些末梢器官需要牺牲胸部感觉。振动触觉反馈、机械压力和经皮刺激进一步增强感知位置与假手压力之间的相关性。TSR只需一次手术，避免植入物，提供解剖学、模态匹配的反馈，具有长期稳定性，几乎恢复正常水平地恢复触摸、振动、温度、力量和疼痛，并带来具身感。TMR将截肢肢体的运动神经重新路由到胸肌，通过检测肌肉收缩促进肌电装置的直觉控制，减少神经瘤形成。将TMR和TSR与神经机器接口（NMI）集成允许直觉的闭环假体控制。当个体尝试移动缺失肢体时， reinnervated 肌肉收缩，肌肉活动信号产生定向决策运动。
类似地，远端神经转移通过连接供体神经到附近目标肌肉实现更快恢复和更少并发症。然而，感觉神经转移仍比运动神经转移处于更早期研究阶段。
这些技术利用神经可塑性，重新映射感觉皮层区域，促进健康个体的皮层激活。尽管如此，TSR受限于其对残留皮肤的依赖、限制空间分辨率的非预测性 reinnervation、无法恢复本体感觉以及重新校准需求，这些限制促使能够更直接和选择性接合外周神经的接口发展。
4.2 先进的假体外科接口
新兴假体外科技术，如主动肌-拮抗肌肌神经接口（AMI）、皮肤机械神经接口（CMI）和再生外周神经接口（RPNI），通过手术将残留肌肉和神经重新配置为专用的生物通道，以提供更丰富的假体控制和反馈，包括标准神经转移无法提供的本体感觉。
AMI使用肌腱连接的肌肉对恢复本体感觉。电刺激保持肌肉收缩性并防止截肢者萎缩。当一块肌肉收缩时，拮抗肌肉拉伸，激活肌梭和GTO以 signaling 关节位置、速度和力用于 control。AMI已成功实施，例如在Ewing截肢中，经胫骨手术利用两个原生AMI获得更好的本体感觉和假体控制。与TMR或RPNI不同，AMI保持主动肌-拮抗肌肌肉关系，允许肌梭和GTO的完整通路。
CMI使用肌肉驱动的皮瓣和原生机械感受器将假体传感器的机械变形转换为传入信号。通过功能性电刺激（FES），CMI产生至少四个级别的梯度触摸和八种振动，可与健康皮肤相媲美。挑战包括疤痕组织形成和神经瘤，有限的残肢皮肤推动了对移植横断触觉神经的兴趣，如真皮感觉RPNI（DS-RPNI）。
RPNI更广泛地使用去神经肌肉移植物与远端截肢神经吻合，恢复神经肌肉接头和肌电控制。变体包括复合RPNI（CRPNI）和DS-RPNI，提供触摸和振动但不提供本体感觉，需要运动整合。组织工程电子神经装置（TEENI）将柔性电极嵌入水凝胶支架用于横断后的神经再生，筛状电极使用穿孔用于神经再生。这些进步增强了功能恢复并支持与原生组织的无缝整合。
4.3 用于修复的外科移植和皮瓣
当组织损失扩展到神经以外的皮肤和携带感觉的结构时，重建旨在通过股前外侧（ALT）皮瓣、感觉足皮瓣、无毛皮肤移植物和移植恢复感觉组织本身。第一例手移植因免疫抑制不足失败。此后，显微外科和免疫抑制治疗的进步使重建、移植、皮瓣和移植物成为可能。如今，许多移植手长期存活，恢复了感觉和运动反馈。然而，排斥、代谢并发症、感染和终身免疫抑制的财务负担仍是关注点。必须仔细选择患者、精神评估和考虑社会心理方面。
血管化皮瓣通过立即 mobilization 帮助手和多指重建，最小化疤痕并增加功能和美容结果。ALT皮瓣有助于最小化供体部位并发症，减少对多个皮瓣转移的需求，而多叶足背动脉（DPA）皮瓣薄且柔韧，提供类似手掌的纹理用于功能恢复。
感觉足皮瓣用于数字重建最小化并发症并提供更好的美容选择。足皮瓣内的无毛皮肤与有毛皮肤相比高度 innervated 机械感受器，并提供重建所需的纹理、重量和柔韧性。无毛皮肤移植物表明，当它们 reinnervate 有毛皮肤时，神经恢复与原生皮肤相同程度的敏感性。此外，当用于替代有毛皮肤时， reinnervated 神经不与原生传入纤维竞争。
虽然这些选项尚未提供达到TMR和TSR水平的修复，但它们展示了重建手术的显著进步和未来的可能性。随着外科技术的持续改进，它们与生物电子接口的结将为闭环双向修复铺平道路。
4.4 用于神经修复的再生医学
当神经本身可挽救时，目标从重建丢失组织转向支持神经自身的再生并改善其与植入装置的整合。再生生物学旨在桥接神经组织和电极之间的间隙，减少异物反应（FBR），即对植入异物的免疫防御。一种方法涉及用神经生长因子涂覆穿透电极，促进原生神经组织迁移到电极接口，实现直接高分辨率信号。在细胞方面，使用间充质干细胞（MSC）、骨髓干细胞和施万细胞的进展增强了外周神经再生。
电刺激本身是再生的。它通过驱动钙信号和上调关键神经营养因子如脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）促进外周神经再生。BDNF过表达防止环磷酸腺苷（cAMP）降解，从而启动再生基因如Ta1微管蛋白和p-43。刺激还可以激活施万细胞分泌谷氨酸，升高细胞内钙，触发p38 MAPK通路促进神经突生长。仅一小时刺激可增强轴突再生，比单独手术更有效。成功取决于损伤严重程度和时间，需要仔细选择患者。所有基质水平方法的限制是时间，轴突再生速度仅为1 mm/天，因此对于超过30 cm的肢体水平损伤，再生可能需要数月到数年。在此期间，轴突经常错误路由到不正确的目标，去神经肌肉萎缩，神经肌肉接头退化，皮层重组进行，因此即使成功的外周 reinnervation 也可能与皮层期望不匹配，导致功能整合差。
5 用于感觉反馈的外周神经接口
当原生基质无法完全恢复时，感觉反馈可改为通过外周神经接口直接传递。这些大致分为非侵入性和侵入性方法，以选择性和自然性交换手术风险。非侵入性接口更便宜且不需要手术，但牺牲神经特异性并引起较少自然感觉。相反，侵入性接口以较小电荷密度靶向神经，减少组织损伤并提供更自然感觉，但代价是手术风险。
5.1 非侵入性接口
非侵入性接口无需手术即可传递感觉反馈，改善PNI后的功能和用户体验，特别是恢复上肢感觉以检测接触时间、压力和滑移。它们涵盖不断增长的模态范围，从施加到皮肤的触觉反馈，到其他感觉的交叉模态替代，到旨在重建自然感觉的新兴技术。
5.1.1 触觉反馈
触觉反馈帮助假体使用者抓握和物体操纵，分为电触觉、机械触觉和振动触觉反馈。电触觉和振动触觉是感觉替代，而机械触觉是模态匹配但位置不匹配。
电触觉反馈紧凑、低功率、高分辨率且可定制，使用温和电脉冲激活浅触觉传入而不激活深层运动神经元，引起肌肉收缩。阵列通过调整强度、脉冲宽度和频率传递触摸、压力和振动。感觉位置和扩散取决于刺激模式分辨率和电极配置。电触觉反馈可使用残肢上的手图进行体感拓扑匹配以获得更好结果，尽管许多截肢者缺乏或不完整。电刺激的挑战包括参数未正确调整引起的不舒适、不自然感觉，以及出汗相关阻抗变化需要不断重新校准。更好的参数调制对于有效感觉编码和用户舒适性是必需的。机械触觉反馈施加法向或剪切力使皮肤变形，改善抓握和物体操纵。振动触觉反馈使用机械装置振动截肢附近的皮肤。用户学习将基于振幅和频率的振动模式与触觉事件关联，尽管长时间使用会出现刺激、疼痛和脱敏。机械触觉由于模态匹配优于振动触觉，皮肤拉伸装置更受青睐用于传达本体感受位置、方向和力，尽管装置笨重和能耗高限制采用。
除了机械驱动，经皮电神经刺激（TENS）提供有前景的非侵入性体感拓扑反馈，通过表面电极刺激感觉神经或触觉感受器，引起比机械触摸更丰富的感觉。频率或脉冲宽度调制引起的感觉强度和区域变化允许微调反馈，对需要触觉精度的任务至关重要。当在残肢的特定位置引起触觉反馈对应于缺失肢体区域时，TENS创建体感拓扑诱发的触觉感觉，利用神经 reinnervation 的身体表征的神经可塑性。通过利用这一现象，TENS也可用于幻肢痛管理和假体装置的具身感。通过TENS将感知感觉与预期位置对齐可能存在困难。然而，使用利用幻手图的体感拓扑反馈的策略仍创建最直觉的反馈，TSR可为那些没有的人生成图。
TENS已通过表观运动感觉（AMS）进步，AMS通过调制刺激时机和强度模拟皮肤运动，传达抓握期间的物体滑移和压力变化。AMS依赖于脉冲幅度、宽度和 inter-stimulus 延迟调制，而多参数TENS增强自然体感。TENS的未来工作应包括用于触觉和滑移反馈的闭环系统，以及基于心理生理信号（如EEG）的自适应参数。尽管选择性不如侵入性方法，TENS提供广泛的可用性，包括下肢截肢者，具有长期稳定性。
5.1.2 多模态和交叉模态感觉模态
多模态感觉整合结合多种模态以复制复杂感觉，但可能同时用过多信息淹没用户，降低性能。感觉替代技术，如声音到触摸转换，也通过时空振动触觉皮肤模式显示前景，但仍面临振动触觉反馈的挑战，包括低分辨率和笨重。
这些问题引起了对交叉模态反馈的兴趣，其中一个感觉模态影响另一个，特别是视听（例如，唇读）和视觉-触觉（例如，通过视觉而非物理感觉感受触摸）。视觉反馈有助于指导运动但缺乏精细任务的触觉反馈。听觉反馈快速、低功率，并通过修改信号的音高或音量提供力和本体感受信息。然而，听觉和视觉替代可能干扰正常感觉处理，限制可用性。
5.1.3 新兴非侵入性技术和当前挑战
最新的非侵入性方法较少旨在传递单一替代线索，而更多旨在重建自然触摸的全部丰富性，涵盖人工指尖、超声刺激、增强现实（AR）和仿生系统。
人工指尖通过高分辨率传感器模拟物体操纵、抓握控制和滑移检测的触觉反馈，但仍缺乏日常可用性。重建指尖感觉的困难源于不同的皮肤特性，如厚度、硬度以及年龄和性别等个体因素。
除了触觉反馈，热感觉是感觉修复的另一个关键领域。新的非侵入性可穿戴设备重建生理正常的热感觉，增强具身感。一些集成机械和热线索以模拟触摸期间的不同温度。MiniTouch系统在区分商业假体中的热刺激方面显示出前景。由于温度敏感的A-δ纤维尺寸小以及与痛觉纤维 unwanted 激活的尺寸重叠，刺激这些纤维的准确性可能变化。
其他新兴技术，如超声刺激、AR反馈和摩擦纳米发电机（TENG），也很有前景。超声刺激可穿透深层肌肉进行空间控制，但面临尺寸、接口和校准问题。AR反馈已用于改善本体感觉和抓握反馈，尽管结果各异。AR还干扰正常视觉和听觉，限制其现实世界使用，但在训练和设备测试中仍有用。例如，TENG系统已引入虚拟世界，将机械能转换为精确、无痛的电刺激用于触觉反馈，为自供电柔性可穿戴设备提供前景。类似地，结合振动触觉、热电和电触觉系统的触觉手套重建硬度和粗糙度等复杂感觉，实现虚拟世界中直觉的机器人手控制。
5.2 侵入性和可植入接口
侵入性刺激靶向神经而非肌肉，使用较小电荷密度，减少组织损伤和功耗，同时提供更自然感觉，但有感染和排斥风险。背根神经节（DRG）刺激利用感觉和运动神经元的分离，通过神经外膜电极选择性招募体感传入，限制运动激活，并招募猫的本体感受传入。
可植入电极直接唤起体感觉，按侵入性和选择性分类。神经外电极如螺旋和扁平接口神经电极（FINE）包裹神经而不穿透，最小化组织干扰同时保持长期稳定性。顺从和柔性接口用于神经电极（C-FINE）由柔韧硅胶制成，平衡刚度和灵活性以适应神经运动。每种设计有折衷，圆形设计通过较小表面积减少组织接触，最小化损伤，而扁平设计增加表面积用于刺激而不穿透。尽管侵入性较小，神经外电极通常需要较高刺激电流， risking unwanted 神经元激活和感觉异常。这些效应可通过调整刺激 timing 最小化。神经内接口将电极插入神经以靶向特定神经束，增强电极-轴突接触。然而，有效性受 Ranvier 结的随机放置、轴突尺寸变化和空间限制的限制。特定设计穿透神经外膜，而其他也穿透神经束膜，如神经内电极（LIFE）、横向神经内多通道电极（TIME）和犹他倾斜电极阵列（USEA）。LIFE电极由聚酰亚胺或对二甲苯制成，具有变体如FAST-LIFE和tf-LIFE，改善稳定性、生物相容性和电荷容量。尽管与神经外电极功能相当，神经内接口存在高刺激阈值和炎症反应限制稳定性的问题。
神经接口自1974年Frank Clippinger在中位和股神经周围植入单通道袖带电极以来就已存在。如今，神经接口展示长达七年的稳定性并包含数百个通道。多电极阵列（MEA）构成许多接口的基础，涂有天然或合成薄膜。细胞可通过光刻和微接触印刷等方法直接表面涂层附着到装置。装置设计并行进步， miniaturized 电源、植入式脉冲发生器和无电池无线遥测使用射频功率和红外数据，提高寿命同时减小尺寸。另一个创新，骨整合，将感觉运动接口直接放入骨中，如e-OPRA装置，提高精度并减少对表面电极的依赖，尽管用户仍依赖视觉反馈，影响结果。这些进步共同实现了显著的感觉能力恢复，包括多个USEA恢复5个自由度和多达131种本体感受和皮肤感觉。
记录和刺激的质量取决于电极材料特性与神经的匹配程度，这些特性可直接与感觉功能相关。电荷注入容量设定最大安全刺激幅度，因此可更好地选择性招募传入，PEDOT与对二甲苯-C等材料在小活性位点提高可注入电荷以提高选择性。在一个应用中，PEDOT的高电荷容量和低阻抗源于氧/硫掺杂，桥接电极的电传导和神经的离子传导，使RPNI用于闭环控制。低阻抗改善记录保真度和信噪比。表面形貌和粗糙度通常通过电沉积增加，扩大有效接触面积以更接近组织接触。最重要的是，杨氏模量失配决定慢性性能。刚性材料如硅（～130–190 GPa）或聚酰亚胺和对二甲苯-C基底（～1–10 GPa）比神经组织（～200–400 Pa）硬几个数量级。值得注意的是，聚酰亚胺用于薄膜电极，但未批准用于慢性植入，对转化提出监管挑战。
