《Experimental Physiology》：Placebo and nocebo effects on pain through the lens of the predictive brain: Neurobiological mechanisms and translational implications
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疼痛为研究Placebo和nocebo效应提供了模型，以探究认知和情境因素如何调节伤害感受及其调节的生理过程。然而，现有解释仍然碎片化，缺乏连接脑、行为和自主神经反应的统一机制框架。在此，研究人员在预测加工框架内综合了来自神经成像、电生理学、药理学和实验范式的
疼痛为研究Placebo和nocebo效应提供了模型，以探究认知和情境因素如何调节伤害感受及其调节的生理过程。然而，现有解释仍然碎片化，缺乏连接脑、行为和自主神经反应的统一机制框架。在此，研究人员在预测加工框架内综合了来自神经成像、电生理学、药理学和实验范式的证据，将疼痛概念化为一种推断过程，源于自上而下预测与自下而上伤害感受输入的整合，这些输入由其精度加权。各研究一致表明，Placebo镇痛与前额叶-扣带回环路和下行调节通路（包括导水管周围灰质和延髓头端腹内侧区）的参与增加相关，同时伴随阿片能、多巴胺能和大麻素系统的激活。相反，Nocebo痛觉过敏涉及边缘-内感受网络活动增加、应激相关系统的募集以及胆囊收缩素介导的伤害感受传递易化。在此框架内，Placebo和nocebo效应表现为预测信号的精度依赖性调节，这些信号塑造了中枢处理和外周生理输出，包括自主神经和神经内分泌反应。研究人员进一步确定了将先验、精度和预测误差操作化的方法学途径，并讨论了个体间变异性如何反映计算和生理表型的差异。本综合综述提供了认知情境与生理调节之间的机制桥梁，为如何利用内源性预测来增强临床治疗效果和减轻不良结局提供了新视角。
1 引言
疼痛是研究Placebo和nocebo效应最具信息量的模型之一，其体验不仅由伤害感受输入决定，还本质上受情境、认知和情感因素塑造。在实验和临床疼痛研究中，Placebo和nocebo效应通常定义为疼痛感知的降低（Placebo镇痛）或增加（Nocebo痛觉过敏），这不能归因于治疗的具体药理学或物理特性，而应归因于给药周围的情境和心理社会因素。预测加工框架通过将疼痛概念化为推断过程而非伤害感受输入的直接读出，提供了统一的视角。该框架将预测编码和贝叶斯推断整合到脑功能中，假设在估计任何事件的概率时，脑不仅使用当前证据，还使用关于事件的先验知识（例如过去的经验、信念、期望）。在此框架内，疼痛可概念化为源于自上而下先验（脑关于身体状态的预先存在内部表征）与自下而上传感信号之间的动态相互作用，其相对影响取决于分配的精度。精度代表信号或信念的方差倒数或不确定性（即在塑造感知中的权重或隐含影响），而置信度指其元认知对应物（即主观、有意识的感觉）。这些推断过程分布在神经环路和神经调节系统中，使情境线索能够塑造伤害感受信息处理。 incoming传感信号产生预测误差，更新或强化现有预测，从而持续塑造疼痛感知。从此视角看，Placebo镇痛产生于缓解预测减弱伤害感受预测误差的影响时，参与下行调节通路以减少疼痛体验；相反，Nocebo痛觉过敏可解释为高度精确的威胁或伤害预测驱动伤害感受预测误差的放大，导致疼痛增加和生理应激反应增强。
2 疼痛作为一种预测感知：预测加工的核心原则
在预测加工框架内，疼痛不再被概念化为被动的触觉感知子模态，而是一种体现的和稳态的现象，源于脑的层次生成模型，服务于个体试图计划和执行自我调节策略及对环境适应反应。处理伤害性刺激时，预测加工理论提出脑主动预测其发生，并通过自上而下先验与自下而上传感证据之间的动态相互作用来解释，由相对精度加权。当先验精度高时，其对解释传入传感输入的影响最大（感知偏向先验），为感知偏差（包括Placebo镇痛和Nocebo痛觉过敏）提供解释。根据脑功能的预测加工解释，每个外部或内感受伤害输入产生关于传入体验的推断预测，基于显著情境和刺激相关信息、先前存储的经验相关知识和记忆以及身体实际状态信息的整合。这些（内隐）预测与内部或外部疼痛事件的发生进行比对验证；若传入输入与预测一致，则预测被确认；若存在不匹配，则产生预测误差信号，并传播到多个层次水平以优化模型参数或改变传感输入的处理或解释。预测加工模型假设先验随每次新经验通过整合新信息（似然）而更新，产生后验，后验又成为新先验。这一持续的信念更新过程对塑造未来推断至关重要。至少三个相互连接的大规模脑网络参与这些预测加工操作：突显网络（SN）、默认模式网络（DMN）和中心执行网络（CEN）。疼痛的层级组织意味着认知和情感状态（如缓解或伤害期望）深刻影响低水平伤害感受处理，因此主观疼痛体验的大小与伤害性刺激量或刺激持续时间非线性相关，而是受内部预测精度和情境线索塑造。
3 预测脑中Placebo镇痛的神经生物学
Placebo镇痛可解释为脑生成模型的转变，其中正在进行的疼痛减少假设成为传入传感证据的最精确解释。这种假设可能增加缓解的自上而预测精度，使其调节伤害感受和内感受信号感知。来自开放-隐藏给药范式的证据表明，症状缓解药物在隐蔽给药时产生的效果明显小于患者知晓接受时。在预测加工框架内，这一发现与治疗方案知晓和相关治疗情境（包括获益的明确期望、仪式和其他情境线索）可能加强改善的先验信念一致，从而影响身体信号的自上而下处理。在此加强的先验下，即使微小的内感受波动也被感知解释为愈合迹象，缓解体验成为自我实现，因为预测误差被最小化以支持缓解假设。情境线索进一步塑造这些先验：例如，被描述为昂贵的惰性治疗比廉价呈现的引起更强的有益效果，观察他人从治疗中获益通过社会学习增强自身Placebo反应。功能神经成像研究揭示Placebo反应通过层级递归系统实现，包括皮质（前额叶皮层、前扣带回和前脑岛）、皮质下（杏仁核、下丘脑和丘脑）、中脑（导水管周围灰质）、延髓（延髓头端腹内侧区）和脊髓区域。正电子发射断层扫描研究显示多个神经递质系统（阿片能、多巴胺能、大麻素）参与，负责层级中的反馈信号和先验（或预测）的指定。脑电图证据证实Placebo镇痛反应与背外侧前额叶皮层改变的误差监测过程相关。通过重复经颅磁刺激短暂可逆抑制该区域破坏Placebo反应，确认了这一认知控制区域对Placebo镇痛实现的因果作用。
4 Nocebo效应的神经生物学：疼痛的预测放大
Nocebo痛觉过敏代表脑生成模型中相反的计算转变，其中伤害或症状恶化的假设使模糊传感输入的解释偏向增加的疼痛感知。此时，负性情境因素（包括临床医生特征、医患互动、关于可能负性结局的信息和更广泛的治疗环境）可强化负性期望的显著性及其在决定最终感知中的具体权重。当负性先验被赋予过度精度时，与疼痛恶化期望矛盾的预测误差被减弱或重新解释，而与疼痛体验增加相关的预测误差被最大化，导致自我强化循环，其中模糊伤害感受和内感受信号被优先构建为身体威胁证据。神经成像数据显示Nocebo效应通过层级递归系统操作，与Placebo镇痛基础部分重叠但功能不同。预测高强度疼痛编码在双侧初级体感和运动区、次级体感皮层、尾状核和壳核。焦虑处理脑结构（如杏仁核和前扣带回）内的功能耦合支持负性期望与传入伤害感受输入的整合。前脑岛与杏仁核共同在评估威胁相关显著性中起核心作用，影响内感受预测误差的解析；中脑和脑干结构如导水管周围灰质和延髓头端腹内侧区介导伤害感受传递的下行易化。与Placebo镇痛相比，Nocebo痛觉过敏与前额叶区域参与减少和边缘环路相对主导相关，反映对威胁相关预测的自上而下控制减弱和伤害感受信号的自下而上放大增强。此外，该现象由下丘脑-垂体-肾上腺轴激活和胆囊收缩素释放神经化学维持，胆囊收缩素作为下行疼痛通路易化因子和阿片能系统的功能拮抗剂。
5 临床和转化意义
从预测加工视角，临床情境在塑造疼痛相关先验中至关重要。临床沟通不仅传递信息：可主动调节患者对症状和治疗效果的预测。言语建议、语调、非言语行为和治疗联盟都有助于形成影响伤害感受输入评估的期望。医患互动可提供情境线索，更新关于预期疼痛和缓解的生成模型。积极、共情的沟通可加强镇痛先验，降低伤害感受预测误差并促进行Placebo镇痛；而模糊或负性框架沟通可能增加不确定性或威胁相关先验，加强Nocebo效应。这些机制在优化药物和非药物干预中起关键作用。来自开放与隐蔽治疗范式的证据表明，相同镇痛物质在患者知晓时比不知晓时产生更强效果。开放给药激活与药效学机制协同的明确治疗相关先验，而隐蔽给药可能移除激活自上而下的镇痛预测所需的情境线索。涉及患者信息的材料（如药物说明书和同意书）代表预测塑造的转化潜在来源。关于潜在副作用的书面信息可成为强大的Nocebo触发因素，特别是当以负性或模糊方式框架时。此类信息可增加分配给负性感觉先验的概率，增加身体警觉和伤害内感受预测误差的精度。预测加工也帮助解释开放标签Placebo如何工作。虽然传统理论假设欺骗对Placebo镇痛必要，但开放标签研究表明即使患者明确告知给予惰性治疗，症状改善也可发生。开放标签Placebo可概念化为先验的重新配置而非隐藏。在无药物作用下的改善可能性通常通过强调心身互动和条件反射来合法化，这种重构可减少不确定性，增强感知可控性，并激活与先前学习相关的镇痛预测。
6 方法学挑战和未来方向
在预测加工框架内推进Placebo和nocebo效应的机制理解需要能操作化先验、精度和预测误差的方法。由于这些是潜在构念，未来研究应采用计算模型（如层次贝叶斯和主动推断框架）从行为生理数据量化信念更新和精度加权。一个挑战是精度的实验操作。虽然期望可通过建议或条件作用诱导，但有选择地调节先验与传感输入的相对权重更困难。变化不确定性、刺激可靠性或概率性偶然性的范式可能有助于分离这些成分，并将Placebo和nocebo效应表征为精度依赖过程。需要多模态设计连接分析水平。结合神经成像与电生理和自主神经测量可捕捉预测加工的空间和时间动态。整合脑电图和功能近红外光谱允许同时捕获高时间神经动力学和局部皮层血液动力学。通过重复经颅磁刺激可引入因果扰动，实现特定皮层区域的靶向激活或抑制。外周信号如心率变异性、皮肤电传导和瞳孔反应作为内感受调节和预测精度控制的明确躯体标记，可提供关于预测误差生理代价的信息，帮助映射中枢先验如何动态调节身体状态以维持稳定性。重要的是，个体间变异性仍知之甚少。未来研究应旨在识别与Placebo和nocebo反应性相关的计算和生理表型，整合心理特质。例如，一般人群中高自闭特质与对先验依赖减少和传感信息权重增加相关，而高分裂型特质与分配给先验期望和预测误差的精度改变相关。沿自闭症-精神分裂症连续体的个体差异可代表Placebo和nocebo反应性的指标。此外，跨生物性别、年龄组及不同社会经济和文化背景的系统调查对捕捉预测机制的变异性及增强发现的普遍性和转化相关性至关重要。从转化视角，应利用预测机制而不欺骗。开放标签Placebo范式表明基于期望的效应可伦理地利用，但其机制需进一步阐明。同时，优化临床沟通以减少威胁相关先验可能有助于减轻Nocebo效应。最后，跨物种方法可增强机制洞察。
7 结论
在预测加工框架内，疼痛的Placebo和nocebo效应可解释为反映结构化神经生物过程，通过期望、学习和情境塑造伤害感受体验。预测加工框架提供了潜在统一解释，将这些效应概念化为精度依赖的自上而下预测和自下而上信号的调节，分布在神经和神经调节系统中。在此视角下，Placebo镇痛和Nocebo痛觉过敏作为部分不同的过程而非简单相反，对实验模型和临床实践有重要意义。期望和情境是治疗疗效的组成部分，与药物和物理干预相互作用。整合计算、神经生理和行为方法对实现这些效应更机制和生理基础的理解，并将此知识转化为更有效和靶向干预至关重要。
