《Clinical and Translational Medicine》：Venetoclax for elderly patients with acute myeloid leukaemia unfit for intensive chemotherapy: Prospects, resistance mechanisms and management strategies
迄今为止，急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia, AML）的治疗仍是血液系统恶性肿瘤中的重大挑战，尤其是对于不适合强化化疗的老年患者。维奈克拉（venetoclax）是一种BCL-2抑制剂，与阿扎胞苷（azacitidine）联用已显著改善该患者群体的预后与生存。然而，约30%的患者对基于维奈克拉的联合方案无应答，且大多数初始应答者最终会出现复发。因此，维奈克拉耐药已成为限制其长期临床获益的关键瓶颈。深入理解潜在耐药机制并开发克服耐药的新策略，是改善老年AML患者生存结局的核心所在。维奈克拉的耐药机制复杂且多层面，包括基因驱动因素（如TP53突变、FLT3-ITD、NRAS/KRAS突变）、抗凋亡蛋白（如MCL-1、BCL-xL）上调、代谢重编程以及细胞分化状态改变等。针对上述因素，新兴治疗策略正迅速向精准化与联合化方向发展，包括与靶向药物（如IDH2抑制剂、FLT3抑制剂）联用、MCL-1抑制剂、优化现有给药方案（如DEC3-VEN）以及开发新型治疗模式（如抗体药物偶联物、CAR-T细胞治疗）。本文聚焦于老年AML的疾病特征，叙述性综述总结了维奈克拉的临床疗效，批判性审视了维奈克拉耐药的多层面机制，并讨论了当前及新兴的克服耐药的治疗策略，旨在为临床实践提供参考，并指导未来的转化研究。
1 不适合强化化疗的老年AML患者的诊疗现状
1.1 老年AML的疾病特征
急性髓系白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，总体预后较差。约70%的AML患者确诊时年龄≥65岁。由于老年人群常合并多种共病（如心血管疾病、糖尿病、慢性肾脏病）且器官功能储备下降，其对治疗干预的耐受性显著低于年轻患者。根据相关文献，年龄>75岁、充血性心力衰竭或左心室射血分数（EF）≤50%的 documented 心肌病、以及美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态≥3等与白血病无关的疾病特征，被定义为不适合强化化疗的人群。美国血液学会（ASH）2025年指南强调，老年AML患者的治疗决策应整合实足年龄、共病指数、体能状态（ECOG）、认知功能和社会支持等多维度因素。
1.2 基于维奈克拉的联合方案疗效
老年AML患者的突变谱呈现年龄相关性特征。TP53突变发生率随年龄增长显著升高，在>75岁患者中达15%–20%，且常伴复杂核型异常。RAS信号通路（NRAS/KRAS）突变在老年患者中更为常见，并通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路介导对多种治疗方式的耐药。此外，与衰老过程密切相关的潜能未定的克隆性造血（CHIP）相关基因（如TET2、DNMT3A、ASXL1）突变在老年AML中高度流行。这些基因不仅参与白血病发病，还调节线粒体代谢和表观遗传调控，进一步增加疾病异质性。老年AML患者的骨髓微环境表现出显著的年龄相关改变，主要表现为造血干细胞（HSCs）自我更新和分化能力降低、骨髓脂肪细胞比例增加、基质细胞功能受损以及炎症细胞因子（如IL-6、TNF-α）分泌失调。衰老过程伴随线粒体功能下降、氧化磷酸化（OXPHOS）效率降低和氧化应激升高。鉴于老年患者基线代谢储备较差，在治疗压力下更易通过代谢重塑（如增强糖酵解或脂肪酸氧化）产生治疗耐药。同时，老年患者普遍存在免疫衰老，表现为T细胞多样性降低、效应功能受损、调节性T细胞（Tregs）比例增加和自然杀伤（NK）细胞细胞毒性减弱。此外，老年机体处于慢性低度炎症状态（“炎症衰老”），炎性微环境可激活白血病细胞内生存信号通路，并促进骨髓基质细胞分泌保护性细胞因子，共同介导免疫逃逸和治疗抵抗。
尽管传统强化化疗方案在AML治疗中取得了一定进展，但相当一部分老年患者无法耐受此类强化治疗。在新药问世之前，这一亚组患者的治疗选择主要限于支持治疗。选择性BCL-2抑制剂维奈克拉的引入显著改变了该类AML亚组的临床结局。特别是维奈克拉联合去甲基化药物为不适合强化化疗的老年AML患者提供了更有效的治疗选择。当前维奈克拉联合阿扎胞苷的标准方案（阿扎胞苷75 mg/m
2皮下注射第1–7天，维奈克拉400 mg每日一次连续28天）在关键性III期VIALE-A试验中针对不适合强化化疗的老年AML患者得到验证。该联合方案的总缓解率约为65%，2年总生存（OS）率为37.5%，中位OS从阿扎胞苷单药的9.6个月显著延长至联合组的14.7个月。该研究最新的3年随访数据进一步支持联合方案疗效，维奈克拉-阿扎胞苷组3年OS率为25%，而阿扎胞苷单药组仅为10%。目前，鉴于其良好的疗效和相对较低的治疗强度，该联合方案已成为该患者群体的一线标准治疗。2025年ASH老年不适合强化化疗AML治疗指南明确推荐去甲基化药物联合维奈克拉方案用于不适合常规诱导治疗的老年AML患者，并建议持续治疗至疾病进展或出现不可接受的毒性，而非在固定周期后停药。
1.3 基于维奈克拉联合方案的局限性
基于维奈克拉联合方案的广泛临床应用逐渐明确了其安全性特征。基于VIALE-A研究数据，维奈克拉-阿扎胞苷（VEN-AZA）组最常见的≥3级不良事件为血小板减少（45%）、发热性中性粒细胞减少（42%）和中性粒细胞减少（42%）。严重不良事件中，肺炎（22%）、脓毒症（19%）和发热性中性粒细胞减少（30%）是最突出的感染性并发症。出血事件发生率为6%。安全性特征在各年龄亚组（75–79岁、80–84岁、≥85岁）中总体一致，未发现新的安全信号。此外，肿瘤溶解综合征（TLS）在AML中总体罕见（VIALE-A试验中仅报告3例），但鉴于其潜在严重性，仍建议在治疗启动时进行水化和生化监测。真实世界数据进一步强调，血细胞减少相关的感染风险是临床管理的核心挑战。在一项纳入106例患者的真实世界分析中，第一治疗周期发热性中性粒细胞减少和新发感染的发生率分别为27%和25%；这些并发症与较差的生存结局显著相关（发生并发症的患者中位OS 4.9个月 vs. 无并发症者11.6个月，*p* = 0.03）。值得注意的是，由于亚洲人群可能存在较高的维奈克拉暴露水平，中国多项真实世界研究建议在密切临床监测下，可考虑缩短维奈克拉给药持续时间或降低剂量以优化毒性-疗效平衡。总体而言，VEN-HMA方案的毒性谱以血液学毒性和继发感染为主。通过个体化剂量调整（如将28天给药期缩短至14或21天）、预防性抗感染措施（如氟喹诺酮预防）和治疗药物监测，该联合方案的不良反应可得到有效管理。
目前，关于AML中VEN-HMA方案治疗持续时间和剂量的优化已出现明确的临床指导。多项小样本回顾性研究成功证明，降低维奈克拉剂量或缩短治疗持续时间可获得与VIALE-A研究相当的疗效。Okta等人的一项前瞻性研究为不适合化疗的AML患者使用减量或短疗程维奈克拉方案提供了高级别证据。与标准28天方案相比，14天标准剂量方案（维奈克拉400 mg连用14天）和21天减量方案（维奈克拉100 mg连用21天）均获得了更高的缓解率、改善的总生存和更低的毒性。VENAZA-5S试验在2025年ASH年会上报告（阿扎胞苷75 mg/m
2皮下注射每个28天周期第1–5天，维奈克拉400 mg口服每日一次第1–28天），评估了将阿扎胞苷给药时间从7天缩短至5天的疗效和安全性。结果显示该联合方案获得了良好的疗效和耐受性（完全细胞遗传学缓解（CCyR）53.3%，总缓解率（ORR）60%；中位随访11.5个月，OS 11.1个月）。≥3级血液学不良事件（即中性粒细胞减少、贫血或血小板减少）发生在30例患者（67%），≥3级感染发生在17例患者（38%），从而为无法耐受标准7天阿扎胞苷方案的患者提供了新的治疗选择。此外，2025年ASH年会报告的另一项研究表明，在新诊断的不适合化疗的AML患者中，低剂量维奈克拉（第1–21天100 mg/d）联合标准剂量去甲基化药物（阿扎胞苷第1–7天100 mg/d）并合用伊曲康唑（第1–21天100 mg每日两次）方案，取得了与7+3强化化疗方案相当的疗效（59.5% vs. 76.9%，*p* = 0.10），且安全性更优（发热性中性粒细胞减少率50% vs. 90.6%，*p* = 0.0001；60天死亡率4.5% vs. 26.8%，*p* = 0.003；中位住院时间14天 vs. 28天，*p* = 0.0001）。该方案不仅降低了治疗成本，还可实现门诊给药，为资源有限地区及体能状态较差的老年或虚弱患者提供了更可行的一线替代方案。
当前维奈克拉联合去甲基化药物（VEN-HMA）方案面临两大临床挑战。一方面，约30%的患者对该治疗方案表现出原发性耐药。另一方面，即使初始应答者，疾病复发也常在中位缓解持续时间约18个月后发生，提示获得性耐药的出现。此外，对于VEN-HMA方案治疗失败的老年复发/难治性（R/R）AML患者，临床预后极差，表现为中位总生存期显著缩短。因此，深入研究维奈克拉耐药的分子机制，并探索针对这些机制的靶向有效治疗策略，对于改善这一弱势患者群体的临床结局至关重要。
2 维奈克拉的作用机制
2.1 内源性凋亡通路的核心调控因子：BCL-2蛋白家族
为深入理解维奈克拉的治疗机制和耐药来源，首先需要阐明BCL-2蛋白家族在凋亡调控中的核心作用及其在AML中的异常表达。凋亡信号缺陷是公认的肿瘤发生标志之一，BCL-2蛋白家族是线粒体内源性凋亡通路的中心调控枢纽。该家族主要分为三个功能不同的亚家族：（1）抗凋亡蛋白（包括BCL-2、BCL-xL、MCL-1、BCL-w和A1），通过直接抑制促凋亡蛋白活性维持细胞存活；（2）促凋亡BH3-only蛋白，进一步分为凋亡敏感化分子（如BAD、BIK、HRK、NOXA）和凋亡激活分子（如BIM、BID、PUMA），既可直接激活效应蛋白，也可中和BCL-2家族成员的抗凋亡功能；（3）效应蛋白（BAX和BAK）破坏线粒体膜完整性并诱导线粒体外膜通透化（MOMP），这是细胞凋亡执行中关键且不可逆的步骤。在生理条件下，BCL-2等抗凋亡蛋白通过其BH3结构域阻止促凋亡蛋白BAX和BAK的激活，从而维持线粒体膜完整性和细胞稳态。在凋亡刺激下，BH3-only蛋白被激活并竞争性结合抗凋亡蛋白，释放被隔离的促凋亡蛋白，进而触发BAX和BAK的激活。激活的BAX和BAK发生构象改变并在线粒体外膜上寡聚化形成跨膜孔道，导致MOMP和促凋亡因子（如细胞色素c）释放至胞质，启动caspase激活级联反应，最终导致细胞凋亡。
在AML细胞中，抗凋亡蛋白上调、BH3-only蛋白BIM和NOXA的转录抑制以及BCL-2和MCL-1的异常过表达共同维持白血病细胞存活。其中，抗凋亡BCL-2家族成员的高表达不仅支持AML白血病干细胞（LSCs）的存活和持续存在，还与化疗耐药表型密切相关。越来越多的证据表明，BCL-2过表达可由多种分子机制驱动，包括基因低甲基化、基因组扩增和染色体重排。此外，13q14位点miR-15和miR-16的缺失消除了其对BCL-2的转录后抑制效应，进一步促进其在AML中的异常上调。
2.2 维奈克拉触发AML细胞的凋亡程序
维奈克拉是一种高选择性BH3模拟物，以极高亲和力结合BCL-2的BH3结构域。通过竞争性占据BCL-2结合槽，维奈克拉置换出被BCL-2组成性隔离的内源性促凋亡BH3-only蛋白。释放的BH3-only蛋白随后激活下游效应分子BAX和BAK，从而启动AML细胞的内源性凋亡级联反应。与选择性较差的泛BCL-2 BH3模拟物（如ABT-737、ABT-263/navitoclax）相比，维奈克拉的主要优势在于其对BCL-2的结合选择性比BCL-xL和MCL-1等其他抗凋亡同源物高约1000倍，从而能够特异性药理学靶向BCL-2。此外，鉴于血小板存活高度依赖BCL-xL介导的生存信号，维奈克拉卓越的BCL-2选择性规避了BCL-xL驱动的血小板抑制和随之而来的血小板减少，从而有利地改善了其治疗安全性。
此外，LSCs具有独特的能量代谢特征，主要依赖线粒体OXPHOS产生能量。这种独特代谢表型的维持依赖于BCL-2信号，使LSCs通过特异性BCL-2靶向而直接易受维奈克拉介导的清除。值得注意的是，传统化疗药物主要靶向活跃增殖的细胞周期中细胞，而对长期处于静止期（G0）的LSCs疗效有限。相比之下，维奈克拉通过BCL-2抑制破坏LSCs的能量供应，从而有效清除对常规化疗耐药的静止期LSCs。这一独特的作用机制构成AML经维奈克拉治疗后获得深度缓解的关键分子基础。
近年越来越多的证据表明，除直接促凋亡作用外，维奈克拉还可增强T细胞介导的抗白血病免疫应答。具体而言，维奈克拉通过诱导线粒体活性氧（mtROS）产生增强CD8
+ T细胞的效应功能，增加初始CD8
+ T细胞比例，减少免疫抑制性Tregs的丰度，并调节免疫检查点分子的表达谱。这些发现不仅加深了对维奈克拉多层面作用机制的理解，也为优化临床联合治疗策略提供了新的见解和方向。
2.3 维奈克拉与去甲基化药物协同发挥细胞毒作用
以阿扎胞苷（AZA）和地西他滨（DAC）为代表的去甲基化药物（HMAs）主要抑制DNA甲基转移酶（DNMT）活性。它们逆转肿瘤抑制基因的异常高甲基化并恢复其生理表达，从而抑制AML原始细胞的克隆扩增并促进细胞分化和成熟。维奈克拉单药在AML患者中的总缓解率仅为19%，而HMA单药治疗虽然总体耐受良好，但缓解率仅为10%–50%，中位生存期仅为6–10个月。因此，该联合方案已成为不适合强化化疗的老年或医学上不适合的AML患者的一线标准选择。其协同机制包括：（1）凋亡敏化：HMAs下调抗凋亡蛋白MCL-1表达并上调促凋亡蛋白NOXA，从而降低AML细胞对维奈克拉的凋亡阈值。值得注意的是，即使在低药物浓度下，两种药物也表现出协同效应。（2）增强氧化应激：维奈克拉破坏Nrf2/Keap1复合物并抑制Nrf2抗氧化通路，从而增加线粒体ROS产生并增强HMAs的细胞毒作用。（3）靶向LSCs：HMAs诱导LSCs分化，而维奈克拉抑制分化后LSCs的OXPHOS，从而协同清除静止期LSCs，这是AML获得深度缓解和预防复发的重要机制。基于上述协同机制，维奈克拉联合HMAs在III期VIALE-A试验中显示出优于单药的疗效和可控的安全性。此外，真实世界临床研究进一步报告总缓解率为73.8%–83.7%，且安全性可耐受。此外，低剂量每周DAC联合VEN方案在髓系肿瘤中获得了高达86.7%的复合完全缓解（CRc）率，为临床实践提供了一种有前景的替代治疗策略。
3 不适合强化化疗的老年AML患者维奈克拉耐药机制的多维度分析
维奈克拉-去甲基化药物联合方案的临床疗效已在临床实践中得到充分验证。然而，维奈克拉耐药的出现仍然是导致老年AML患者治疗失败和疾病复发的主要瓶颈。该人群中维奈克拉耐药的驱动因素是多因素且内在复杂的，并因生理性衰老、合并共病和受损的治疗耐受性而进一步加重。此类耐药主要源于遗传学异常、凋亡通路失调、代谢重编程和肿瘤微环境重塑——所有这些在老年个体中表现出更显著的影响。
3.1 遗传及非遗传机制
维奈克拉耐药机制是多层面的，涉及基因突变、代偿性抗凋亡蛋白上调和分化状态异质性。这些机制在老年AML患者中尤为突出，因为其具有高突变负荷、增加的克隆异质性和失调的骨髓微环境——共同构成了有利于耐药产生的生物学基础。
遗传学异常是维奈克拉耐药的核心驱动因素，包括靶点突变和其他致癌改变。BCL2基因的获得性突变（如G101V、Asp103Tyr）显著降低维奈克拉结合亲和力，削弱其促凋亡活性，是老年患者获得性耐药的关键机制。TP53、FLT3-ITD和RAS突变也与维奈克拉耐药密切相关。TP53突变约占新诊断AML病例的5%–10%，在老年人中患病率更高（中位年龄67岁队列中为8.9%）。机制上，突变p53失去典型转录活性，无法有效激活PUMA和BAX等下游促凋亡靶点。这种损伤限制了MOMP启动并阻断凋亡执行；因此，即使维奈克拉药理学抑制BCL-2，也无法实现有效的MOMP激活，使白血病细胞能够逃避线粒体驱动的凋亡。新近研究揭示了TP53介导耐药的新机制。CRISPR筛选确定ADSS2是维奈克拉应答的关键调节因子；ADSS2基因敲除可使耐药细胞对维奈克拉重新敏感。TP53突变细胞系通过c-Myc介导的转录激活表现出显著的ADSS2上调，而ADSS2抑制剂Cmpd3在TP53突变PDX模型中有效减轻了白血病负荷。同时，BH3分析显示，TP53突变AML细胞在维奈克拉+阿扎胞苷暴露后保留完整的MOMP，而下游caspase-3/7激活被选择性阻碍。全基因组CRISPR筛选将Survivin（由BIRC5编码）确定为驱动这种MOMP后凋亡阻断的核心效应分子。在TP53突变细胞中，p53/miR-34a调节轴的破坏触发Survivin过表达；BIRC5敲除可恢复caspase激活并逆转维奈克拉耐药。
FLT3-ITD和RAS突变主要通过激活下游MAPK和NF-κB信号介导中度维奈克拉耐药，驱动MCL-1和BCL-xL上调。其中，RAS突变几乎总是发生在AML病程后期、疾病进展或复发/难治阶段，是老年AML患者治疗反应不良的重要预测因子。RAS突变白血病干细胞经常出现在对BCL2抑制剂维奈克拉治疗反应差的患者中。相比之下，NPM1和IDH1/2突变通常与维奈克拉为基础方案的良好反应相关。值得注意的是，NPM1突变赋予的有利反应高度依赖于共突变背景。真实世界数据显示，孤立NPM1突变老年患者的中位OS可达22个月；然而，同时存在FLT3-ITD——特别是在“三重突变”背景（NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A）下——可将中位OS显著降低至仅10个月。2025年ASH年会数据进一步阐明，孤立NPM1突变仍是接受VEN+HMA老年患者的良好预后标志物，而同时存在的RAS突变（尤其是NRAS）完全消除了这种有利效应；FLT3-ITD共突变并不显著改变孤立NPM1突变相关的预后。随着维奈克拉为基础方案的广泛临床应用，传统ELN风险分层系统已遇到局限性。一项以TP53、FLT3-ITD和NRAS/KRAS突变为中心的四基因预后模型已在真实世界队列中建立并验证。该模型将患者分为三个获益层级：高获益（四个基因均为野生型，52%）、中获益（FLT3-ITD或NRAS/KRAS突变，25%）和低获益（TP53突变，23%）。中位OS呈显著梯度：分别为26.5、12.1和5.5个月（p <.001）。2025年ASH年会报告PRISM预后评分系统，系统开发并验证了专门针对接受低强度治疗（HMAs/LDAC）联合维奈克拉的新诊断AML患者的新型风险分层工具。整合大规模国际队列数据，最终PRISM模型包括年龄、性别、sAML-AHD、ELN 2022定义的复杂核型和其他不良风险细胞遗传学异常，以及KRAS、PTPN11、FLT3-ITD、JAK2、ASXL1和TP53的不良突变。有利特征包括二倍体核型、RUNX1或IDH2突变以及ResMut-fav（CEBPA、BCOR、IDH1、SF3B1）。最终稳健Cox模型的β系数求和生成患者特异性PRISM评分；四分位数定义四个临床风险组。在训练集和多个独立验证队列中，PRISM的C指数（0.64–0.66）显著超过四基因模型（0.58–0.61）。基于单细胞测序和动态疾病监测的精细分层模型有望进一步提高预测性能。
除遗传改变外，抗凋亡蛋白的代偿性上调是维奈克拉耐药在蛋白质水平的核心事件。在维奈克拉的选择压力下，白血病细胞可将其生存依赖从BCL-2转换为其他抗凋亡家族成员，其中MCL-1是最具特征的介导者。在维奈克拉耐药的AML细胞中，MCL-1表达显著上调而BCL-2下调；BH3分析证实生存依赖性已转向MCL-1。MCL-1的异常积累通过多层面机制调控：在转录水平，MYC和STAT3可反式激活MCL-1表达；在翻译后水平，AKT介导的Thr163磷酸化抑制其泛素化和蛋白酶体降解，而去泛素化酶USP9X进一步稳定MCL-1。此外，BCL-xL在特定情境（如微环境介导的耐药）中发挥代偿作用。同时，NOXA下调和MCL-1对BIM的隔离增加（与BCL-2结合减少）共同强化了抗凋亡表型。值得注意的是，MCL-1在其经典抗凋亡功能之外还具有多效性作用，包括调节AML细胞的细胞生物能量学、碳水化合物代谢和细胞粘附。其过表达不仅与维奈克拉耐药相关，还与老年AML患者的不良预后相关。在老年AML患者中，失调的骨髓微环境和频繁的共突变（如FLT3-ITD、PTPN11）进一步增强MCL-1和BCL-xL上调。FLT3-ITD通过STAT5促进BCL-xL转录，通过PI3K-Akt维持MCL-1稳定性，而PTPN11激活突变组成性激活MAPK信号以协同上调这两种蛋白。这些相互关联的机制解释了此类耐药表型在老年患者中患病率较高的原因。
AML细胞分化状态的异质性对维奈克拉敏感性有显著影响，这一特征在老年患者中尤为突出，与其分化受损、原始细胞比例异常和高克隆异质性一致。具有单核细胞（M4、M5）或红系/巨核系分化特征的AML细胞表现出显著降低或缺失的BCL-2表达，并伴有增强的MCL-1依赖性和更强的维奈克拉耐药。单核细胞样AML的耐药根源于CEBPB驱动的涉及IL-1β/TNF-α/NF-κB信号的炎性正反馈环路。该机制不仅上调MCL-1，还通过炎性细胞因子分泌建立保护性微环境，共同导致广谱耐药。老年患者单核细胞样AML的发生率显著高于年轻患者。临床数据显示，单核细胞分化AML的CR率显著低于非单核细胞样AML（59% vs. 71%），中位OS也显著缩短（7.8个月 vs. 13.6个月）。老年患者常表现为分化受损；在某些情况下，IDH2突变导致异常高甲基化进一步阻断分化，有利于具有单核细胞或红系/巨核系特征耐药克隆的存活。此外，白血病细胞与骨髓基质之间的异常串扰可通过调节MCL-1表达进一步增强耐药克隆的存活。
3.2 代谢重塑与微环境改变
白血病细胞的适应性代谢重塑和骨髓微环境异常是老年AML患者维奈克拉耐药的其他关键机制。由于老年患者基线代谢储备较差，在治疗压力下更易通过适应性代谢重塑产生维奈克拉耐药表型。具体而言，维奈克拉敏感的AML细胞依赖BCL-2维持线粒体OXPHOS产生能量，而维奈克拉耐药的AML细胞则发生明显的代谢重编程。这些耐药细胞通过MCL-1维持线粒体功能和OXPHOS以逃避维奈克拉诱导的凋亡；此外，部分耐药细胞上调糖酵解相关酶活性，从而增强糖酵解能量代谢以支持其生存。
对于老年AML患者，以线粒体功能受损、葡萄糖代谢失调和更明显的骨髓缺氧为特征的内在代谢衰退，可通过HIF-1α信号通路诱导糖酵解重编程。同时，增加的氧化应激增强MCL-1蛋白稳定性，进一步促进维奈克拉耐药细胞的代谢重编程，使此类耐药更易发生于老年人群。此外，LSCs经常表现出部分分化特征和异常升高的OXPHOS活性，这导致其对维奈克拉的敏感性显著降低。临床前和临床研究表明，LSCs主要依赖OXPHOS维持其生存和自我更新；维奈克拉联合阿扎胞苷通过抑制氨基酸代谢阻断OXPHOS，从而触发LSC凋亡。然而，维奈克拉耐药的LSCs可通过激活代偿性代谢途径（如脂肪酸氧化（FAO））获得生存优势。值得注意的是，在单核细胞样AML中，LSCs保留高BCL-2表达，因此对维奈克拉保持敏感，而分化后的非LSC群体则表现出MCL-1依赖的维奈克拉耐药。这一观察表明，LSCs的持续存活和克隆扩增是老年AML患者维奈克拉耐药和疾病复发的关键驱动因素。因此，靶向LSCs及其独特代谢特征的联合治疗策略在克服维奈克拉耐药和改善临床结局方面具有相当大的前景。
骨髓微环境构成AML原始细胞的保护性生态位，其失调在驱动老年患者维奈克拉耐药中发挥关键作用。这一过程与造血微环境的年龄相关退化和进行性免疫衰老密切相关。在老年AML个体中，骨髓微环境发生深刻重塑，主要表现为基质细胞功能障碍、包括IL-6在内的细胞因子异常分泌以及免疫细胞活性受损；这些改变共同损害宿主有效清除白血病细胞的能力。骨髓基质细胞通过直接细胞间接触或旁分泌可溶性介质保护白血病细胞免受维奈克拉诱导的凋亡。这些因子随后激活促生存信号级联并上调抗凋亡蛋白表达。缺氧和营养缺乏的微环境进一步驱动代谢重编程，从而维持LSCs的存活。鉴于老年AML患者固有较高的LSC比例，这种微环境特征进一步加剧治疗耐药和疾病复发。值得注意的是，老年人群中普遍存在的慢性低度炎症状态持续激活NF-κB信号通路。该级联刺激骨髓基质细胞分泌更高水平的促生存细胞因子并增强白血病细胞的粘附特性，促进其在骨髓生态位中的稳定植入。这种相互作用建立了白血病细胞与骨髓微环境之间的相互促耐药回路，进一步削弱维奈克拉的治疗效果。
此外，AML细胞表面表达的CD47与骨髓巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，传递经典的“别吃我”信号，抑制巨噬细胞对白血病细胞的吞噬作用。在维奈克拉治疗选择压力驱动的克隆进化过程中，CD47表达上调是一种关键的免疫逃逸机制，使耐药白血病克隆能够逃避免疫监视并维持长期持续存在。维奈克拉耐药的多层面和相互关联性对老年AML患者构成重大挑战。然而，这些机制见解为合理设计的旨在克服耐药的联合策略奠定了基础，这将在以下部分讨论。
4 克服维奈克拉耐药的新兴治疗策略与研究进展
针对上述耐药机制，广泛的临床前和临床研究正在积极探索多层面的治疗干预。当前研究方向集中在几个关键领域：针对驱动突变或核心耐药相关蛋白的联合方案、优化给药策略、重塑代谢通路或骨髓微环境，以及调节抗肿瘤免疫应答。这些策略针对不同的耐药机制，共同为克服老年AML患者维奈克拉耐药提供了多种潜在途径。
4.1 基于分子分型的精准联合策略
针对驱动维奈克拉耐药的遗传学异常采用定制联合方案是精准治疗的关键基石——这一策略对于遗传异质性水平更高的老年AML患者尤为重要。老年AML患者常携带更重的突变负荷，其独特的突变谱直接决定治疗反应和维奈克拉耐药易感性。
靶向IDH突变。IDH2突变是维奈克拉为基础方案反应的良好预后标志物，但复发患者仍可能发生耐药。一项I/II期试验（ENAVEN-AML）评估了突变IDH2抑制剂恩西地仑（enasidenib）联合维奈克拉治疗R/R IDH2突变AML/MDS患者，结果显示ORR为62%，CR率为50%，且安全性良好。通过共靶向BCL-2和突变IDH2，该策略为携带IDH2突变的维奈克拉耐药患者提供了有效选择。此外，一项II期研究结果表明，将NEDD8激活酶抑制剂pevonedistat加入维奈克拉双联方案的三联组合，通过稳定NOXA下调MCL-1，在IDH突变AML患者中实现了95%的CRc率，显著高于维奈克拉双联方案单用。
靶向FLT3-ITD突变。FLT3-ITD突变在老年AML患者中具有重要临床意义。FLT3抑制剂（吉瑞替尼、奎扎替尼）联合维奈克拉的临床试验正在进行中，旨在同时阻断FLT3驱动的生存信号和BCL-2介导的抗凋亡通路。临床前研究表明，FLT3抑制剂可下调FLT3突变细胞中MCL-1表达，使其对BCL-2抑制重新敏感。一项针对新诊断FLT3突变AML患者接受阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼治疗的II期研究长期随访数据显示出持久反应和令人鼓舞的生存结局：中位RFS为23.4个月 vs. 17个月（历史对照），3年RFS为43% vs. 32%，中位OS为29.7个月 vs. 21.8个月，3年OS为46% vs. 36%——与历史标准AZA+VEN数据相比结果令人满意。然而，这些发现仍需在随机对照试验中进一步验证。
靶向TP53突变。新发现的TP53突变与ADSS2上调之间的直接关联已将ADSS2确立为有前景的治疗靶点。在临床前模型中，新型ADSS2抑制剂Cmpd3有效根除了维奈克拉耐药细胞，为“VEN+AZA+ADSS2抑制剂”三联方案提供了依据。此外，TP53突变可通过Survivin（IAP家族成员）抑制caspase激活。临床前研究表明，将Survivin或IAP抑制剂（如AZD5582、birinapant）加入VEN+AZA主干方案可恢复caspase活性并触发TP53突变AML细胞凋亡，在动物模型中观察到显著的协同效应。尽管取得了这些进展，TP53突变患者仍缺乏临床验证的靶向选择，这是一个亟待满足的需求。
靶向RAS/MAPK通路突变。对于RAS/MAPK通路激活驱动MCL-1上调和维奈克拉耐药的AML细胞，MEK抑制剂（考比替尼、曲美替尼）可间接调节抗凋亡蛋白表达。然而，临床转化结果并不理想。一项针对R/R AML的I期试验显示，VEN联合考比替尼的CRc仅为15.6%，与VEN单药的历史数据相当，且毒性显著增加。同样，一项AZA+VEN+曲美替尼治疗RAS通路突变患者的II期研究仅报告ORR为25%，在既往接受过HMA-VEN方案的患者中仅15%观察到反应，中位OS仅为2.4个月。这些结果表明MEK抑制剂联合在此情况下的临床效用有限。相比之下，泛RAS抑制剂RMC-7977的临床前研究已证明，无论RAS突变状态如何，均可有效逆转RAS依赖性维奈克拉耐药，且与维奈克拉联合时具有协同效应。在共携带FLT3-ITD和NRASQ61L突变的患者来源异种移植模型中，RMC-7977联合吉瑞替尼将骨髓白血病负荷从88.9%（对照）降至0.95%。
靶向NPM1突变AML。如3.1节所述，NPM1突变赋予的有利反应高度依赖于共突变背景。这一发现强调精准靶向策略必须考虑整体共突变景观，而非依赖单一突变标志物。
XPO1抑制剂。对于无特定可操作突变的老年AML患者，XPO1抑制剂联合维奈克拉在临床前研究中显示出有前景的抗白血病活性，其协同机制涉及DNA损伤诱导、DNA修复抑制和糖酵解抑制。在一项针对新诊断不适合化疗AML患者的SAV方案（塞利尼索+VEN+AZA）单臂II期试验（NCT05736965）中，51例可评估患者报告了80%的CRc率、90%的ORR和49%的MRD阴性率。虽然这些结果令人鼓舞，但单臂设计需在更大规模随机研究中得到证实。一项正在进行的II期试验（NCT06765928）正在评估塞利尼索联合VEN作为中/高风险AML/MDS移植后维持治疗。第二代XPO1抑制剂eltanexor（KPT-8602）联合VEN有机制证据支持，一项I期试验正在进行中。
MDM2抑制剂。MDM2抑制剂通过阻断MDM2-p53相互作用、稳定p53并诱导凋亡来靶向TP53野生型患者。然而，一项在老年TP53野生型AML患者（中位年龄70岁）中进行的milademetan联合低剂量阿糖胞苷±VEN的I期试验因低反应率（ORR 13%）和显著胃肠道毒性（≥3级占50%）而终止。口服HDM2抑制剂siremadlin正在早期阶段试验中探索与VEN+AZA联合以及移植后维持治疗。
4.2 靶向核心耐药相关蛋白
靶向代偿性上调的抗凋亡蛋白如MCL-1和BCL-xL是克服老年AML患者维奈克拉耐药最直接的策略之一。老年患者常表现为骨髓功能受损和多种共病，无法耐受强化化疗；此类蛋白靶向策略不需要强化化疗，在疗效和安全性之间取得平衡，更符合该人群的治疗需求。
MCL-1是维奈克拉耐药后最典型的代偿性抗凋亡蛋白。临床前研究表明，Wnt/β-catenin通路抑制剂C-82可破坏MCL-1稳定性并促其降解，在老年耐药细胞模型中与VEN发挥协同抗白血病作用，无明显叠加毒性。靶向USP9X也已在临床前模型中显示可降低MCL-1水平并恢复维奈克拉敏感性，脱靶效应低。在已进入临床开发的MCL-1抑制剂中，AZD5991因疗效欠佳和心脏毒性后续被终止；对于S64315（MIK665），早期研究已确定ABCB1（P-gp）过表达是关键耐药标志物，其与VEN的联合正在探索中。
BCL-xL是另一个关键代偿蛋白。Navitoclax（ABT-263）是首个进入临床测试的双重BCL-2/BCL-xL抑制剂，在克服BCL-xL介导的耐药方面显示出潜力，但剂量限制性血小板减少限制了其临床应用。为规避该毒性，基于PROTAC的BCL-xL选择性降解剂DT2216被开发，其将BCL-xL募集至VHL E3连接酶进行降解；由于血小板缺乏VHL，DT2216保留了
