体质指数与抑郁症状的联合轨迹及新发肝病：一项采用衰弱中介分析的多队列研究

《Maturitas》：Joint trajectories of body mass index and depressive symptoms and incident liver disease: A multicohort study with frailty mediation analysis

　　

摘要

**背景**

肥胖和抑郁症各自与肝病独立相关，但据我们所知，此前尚无研究专门探讨二者联合纵向轨迹及其衰弱中介作用。

**目的**

识别体质指数（BMI）与抑郁症状的联合轨迹，考察其与新发肝病的关系，并评估衰弱在其中的潜在中介作用。

**方法**

本多队列前瞻性研究纳入来自中国健康与退休纵向研究（CHARLS，2011–2015年；n = 10,487）和韩国老龄化纵向研究（KLoSA，2014–2018年；n = 7,095）的45岁及以上参与者共17,582人。在中国队列中使用基于组的多元轨迹模型识别联合BMI–抑郁症状轨迹，并通过轨迹均方误差匹配在韩国队列中复制验证。采用逐步协变量调整的Cox比例风险模型估算与新发肝病的关联。中介分析评估中间波次衰弱指数的中介作用，进行1000次Bootstrap迭代。

**结果**

识别出四个联合轨迹组：正常体重–低抑郁（25.3%）、超重–低抑郁（31.8%）、正常体重–高抑郁（22.3%）和肥胖–中度抑郁（20.6%）。随访期间共发生925例新发肝病事件（5.3%）。在全调整模型中，与正常体重–低抑郁组相比，肥胖–中度抑郁组的风险比为3.53（95%置信区间2.59–4.79；p < 0.001）（中国队列）和3.14（95%置信区间2.21–4.47；p < 0.001）（韩国队列）。正常体重–高抑郁组的风险比分别为2.45（95%置信区间1.80–3.35；p < 0.001）和2.33（95%置信区间1.62–3.33；p < 0.001）。衰弱指数在中国队列中中介了这些关联的8.5%–15.3%，在韩国队列中中介了6.8%–12.7%。结果在亚组和敏感性分析中均保持稳健，尽管在韩国队列中超重–低抑郁组观察到边缘性减弱。

**结论**

联合BMI–抑郁症状轨迹与自报的经医生诊断的新发肝病呈差异性关联，部分通过衰弱累积进行中介。整合代谢、心理和衰弱评估可能有助于肝病风险分层，但仍需基于客观终点确认的进一步研究。

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**引言**

慢性肝病构成了重大且不断增长的全球健康负担，2021年报告有约17亿患病病例和140万归因死亡[1]。代谢功能障碍相关脂肪性肝病已成为主要病因，占全球所有慢性肝病患病病例的78.0%，主要驱动力为肥胖和代谢功能障碍的日益流行[2]。与此同时，流行病学格局持续变化，年龄标准化发病率在年轻成年人和正在经历营养转型的地区增长最快[1]。尽管临床术语最近从非酒精性脂肪肝（NAFLD）更新为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），以更好地反映其潜在病理生理机制，但这些趋势仍然凸显了识别可改变危险因素和新预防策略以减轻慢性肝病不断攀升负担的紧迫需求[3]。

衰弱，广义上定义为因多个生理系统累积衰退而导致对压力源易感性增加的状态，也被认为是老龄化人群慢性病结局的重要决定因素。大量证据已确立肥胖是慢性肝病发病和进展的关键驱动因素[4]。除横断面关联外，纵向轨迹分析表明，一生中不同的BMI变化模式赋予不同的风险，快速上升轨迹与非酒精性脂肪肝的2.21倍增加的比值相关[5]，而成年期肥胖相关轨迹则与肝癌2.50倍升高的风险相关[6]。同时，抑郁症已被确定为慢性肝病的独立危险因素，CHARLS纵向数据显示，持续升高的抑郁症状轨迹赋予高达2.25倍增加的风险[7]。孟德尔随机化研究进一步支持了从抑郁到脂肪性肝病的因果关系[8]。此外，衰弱已成为慢性肝病结局的重要预测因素，衰弱个体表现出脂肪性肝病（HR：4.54）、肝硬化和肝病相关死亡率的显著升高[9]，且衰弱独立预测肝硬化进展和死亡[10]。

除肝病外，抑郁症状轨迹还与多种与衰老相关的健康结局相关，包括慢性病累积[11]、生物标志物异常[12]和功能残疾[13]，提示持续性抑郁症状可能代表更广泛的生理脆弱性标志，而非孤立的心理暴露。然而，抑郁症状轨迹与代谢状态联合演变是否与慢性肝病相关仍不清楚。此外，现有研究大多孤立地考察BMI轨迹、抑郁症状轨迹和衰弱，忽视了其潜在的协同效应。据我们所知，此前尚无研究专门调查BMI和抑郁症状的联合纵向轨迹及其与新发肝病的综合关联。而且，衰弱是否中介了这些联合轨迹与肝病结局之间的联系路径仍未被探索。先前的轨迹研究主要依赖于西方人群的单队列设计[14]，限制了其在东亚人群中的推广性，因为在这些人群中肥胖阈值、抑郁患病率和肝病流行病学存在显著差异[15]。跨队列复制验证的缺失进一步制约了轨迹–结局关联的稳健性。

为解决这些知识空白，我们利用中国和韩国两项具有全国代表性的老龄化调查——中国健康与退休纵向研究（CHARLS）和韩国老龄化纵向研究（KLoSA）的数据，开展了一项多队列前瞻性研究。我们旨在利用基于组的多元轨迹模型在训练队列中识别联合BMI–抑郁症状轨迹并进行跨队列复制，通过逐步调整的Cox回归模型考察其与自报的经医生诊断的新发肝病的关联，并评估衰弱在这些关联中的中介作用。我们假设，以BMI升高和抑郁症状为特征的特定联合轨迹将赋予逐步递增的肝病风险，部分通过加速衰弱累积进行中介。

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**研究设计与数据来源**

本多队列前瞻性研究利用了东亚两个具有全国代表性的老龄化调查的纵向数据：中国健康与退休纵向研究[16]、[17]（CHARLS；http://charls.pku.edu.cn）和韩国老龄化纵向研究[18]（KLoSA；https://survey.keis.or.kr/）。CHARLS是中国28个省份45岁及以上社区居住成年人的双年调查，始于2011年，覆盖约17,000名参与者。KLoSA是一项……

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**研究人群与基线特征**

初始筛查了17,708名CHARLS第一波参与者。排除648名45岁以下个体、845例基线时有现患肝病患者、3,586例BMI和CESD-10数据缺失者以及2,142例基线协变量缺失超过30%者后，最终保留10,487名CHARLS参与者。对于KLoSA，筛查了7,949名第五波参与者，排除205例现患肝病患者、542例BMI和CESD-10数据缺失者以及107例协变量缺失过多者后……

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**主要发现摘要**

本多队列前瞻性研究在中国和韩国中老年人中识别出四种不同的联合BMI–CESD-10轨迹，并展示了它们与新发肝病的差异性关联。肥胖–中度抑郁轨迹在CHARLS（HR：3.53）和KLoSA（HR：3.14）中均赋予最高风险，其次为正常体重–高抑郁和超重–低抑郁轨迹（在全调整人口统计学、行为学和共病协变量后）。

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**结论**

在本项纳入中国及韩国17,582名中老年人多队列前瞻性研究中，识别并跨队列复制了四种联合BMI–抑郁症状轨迹，每种轨迹均显示出与新发肝病的独特关联。肥胖–中度抑郁和正常体重–高抑郁轨迹在两个队列中均与显著升高的肝病风险相关，中间波次衰弱部分中介了这些关联。这些……

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**贡献者**

Bowen Cheng 起草了手稿。Wenjie Shi 参与了数据获取并起草了手稿。Jing Xiong 参与了数据分析。Huanbing Liu 参与了数据获取。Shu Wang 参与了研究构思与设计、数据解读，并对手稿进行了重要的智识性修订。Xiaoyan Chen 参与了研究构思与设计、数据解读，并对手稿进行了重要的智识性修订。

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**伦理批准**

本多队列前瞻性研究遵循《赫尔辛基宣言》原则。数据来源于公开可用的CHARLS和KLoSA数据库，两者均已获得各自机构审查委员会的伦理批准，所有参与者均已签署知情同意书。由于本研究涉及匿名数据的二次分析，无需额外的伦理批准。

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**来源与同行评审**

本文非受委托撰写，经过外部同行评审。

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**基金**

本研究由南昌大学第一附属医院青年人才培养基金（项目编号：YFYPY202433）、江西省卫健委科技计划项目（项目编号：202510223）和中央引导地方科技发展资金（项目编号：20221ZDG020070）资助。

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**利益冲突声明**

作者声明不存在利益冲突。

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**致谢**

作者感谢中国健康与退休纵向研究（CHARLS）和韩国老龄化纵向研究（KLoSA）团队，以及为这些公开可用数据集做出贡献的所有参与者。

Bowen Cheng | Wenjie Shi | Jing Xiong | Huanbing Liu | Shu Wang | Xiaoyan Chen