膳食补充剂、表观遗传衰老与糖尿病状态：一项基于NHANES的横断面研究

《Maturitas》：Dietary supplements, epigenetic aging, and diabetes status: A cross-sectional NHANES study

　　

摘要

研究目标

探讨膳食补充剂使用与糖尿病状态之间的关联，并检验由DNA甲基化衍生的表观遗传学衰老生物标志物是否在统计上介导了这些关联。

研究设计

对参与1999–2002年全国健康和营养检查调查且具有膳食补充剂使用、糖尿病和DNA甲基化可用数据的成年人进行横断面分析。

主要结局指标

糖尿病状态根据自报诊断、降糖药物使用、空腹血糖或糖化血红蛋白进行定义。过去30天内特定膳食补充剂的使用情况分析为使用与未使用。评估了12项由DNA甲基化衍生的表观遗传学衰老生物标志物。采用调查加权逻辑回归估计与糖尿病患病率的关联，并通过中介分析评估间接效应。在不同人口学、生活方式和临床亚组中进行分层分析。

结果

在2381名参与者中，番茄红素是唯一在全协变量调整和假发现率校正后仍与较低糖尿病患病率相关的补充剂（比值比0.092；95%置信区间0.033–0.256；假发现率校正后P值 = 0.003）。钙、碘和钼在假发现率校正前显示出负相关，但校正后这些关联不再显著。表观遗传学衰老生物标志物仅解释了番茄红素-糖尿病关联的一小部分比例，其中最大的中介效应信号出现在GrimAgeMort、DunedinPoAm和HorvathTelo中。钙、碘和钼的若干校正后间接效应也有观察结果，特别是通过GrimAgeMort，但这些发现属于探索性的。

结论

最稳健的补充剂相关发现是关于番茄红素使用的。需要具有详细暴露评估和重复DNA甲基化测量的纵向研究。

引言

糖尿病是一种以持续高血糖为特征的广泛性慢性疾病，源于遗传、环境和代谢因素的复杂相互作用 [1], [2], [3]。截至2024年，全球估计有5.89亿成年人受到影响，预计到2050年将达到8.53亿，给全球医疗保健系统带来巨大挑战 [4]。虽然肥胖、胰岛素抵抗和遗传易感性等传统危险因素已得到充分确立，但越来越多的关注正被投向衰老和表观遗传学在糖尿病中的作用 [5], [6]。

近期研究强调了生物学衰老——区别于时间年龄——在决定疾病易感性和健康结局方面的重要性 [7]。DNA甲基化衍生的（DNAm）生物标志物，即所谓的"表观遗传时钟"，已成为衡量生物学衰老和预测年龄相关疾病的广泛使用指标 [8], [9], [10]。这些时钟通过分析全基因组特定CpG位点的DNA甲基化模式来估计个体的生物学年龄，为研究衰老与疾病之间的相互作用提供了定量框架 [11], [12], [13]。DNA甲基化年龄（DNAmAge）与时间年龄之间的差异，即DNA甲基化年龄加速（DNAmAgeAcc），已发现与年龄相关疾病和死亡率结局有关 [14], [15]。表观遗传学衰老加速与代谢功能障碍、炎症和葡萄糖代谢受损有关联，表明表观遗传学衰老可能与糖尿病相关的代谢表型有关 [6]。

膳食补充剂的使用变得越来越普遍，特别是在老年人中，作为一种维持健康和预防慢性疾病的策略 [16]。越来越多的流行病学证据表明，微量营养素和膳食生物活性化合物可能与葡萄糖代谢和糖尿病有关。例如，前瞻性队列研究报告了镁摄入与2型糖尿病发病率之间的负相关 [17]。此外，膳食抗氧化化合物如番茄红素，在先前的观察性研究和荟萃分析中与葡萄糖代谢标志物相关 [18]。这些发现支持进一步研究膳食补充剂成分与糖尿病的关系，同时也强调了需要考虑混杂因素、反向因果以及补充剂使用与实际循环营养素水平之间的差异。

膳食补充剂使用、表观遗传学衰老和糖尿病之间的生物学背景尚未得到充分了解。尚不清楚表观遗传学衰老生物标志物是捕获了连接补充剂使用与糖尿病的通路，还是仅仅反映了共同的潜在风险因素。

在本研究中，我们检验了膳食补充剂使用与糖尿病患病率之间的关联，并探讨了基于DNA甲基化的衰老生物标志物是否部分解释了这些关联。利用全国健康和营养检查调查数据，我们在横断面框架中评估了多种已建立的表观遗传学衰老生物标志物。鉴于观察性和横断面的研究设计，所有中介分析均被视为探索性的，不解释为因果中介的证据。

章节摘要

研究人群

本研究分析的数据来自全国健康和营养检查调查（NHANES），这是一项全面的人群基础调查，旨在收集美国平民人口数据。自1999年以来，NHANES以2年为周期对约10,000人进行数据采集，并采用多阶段概率抽样设计，以得出美国非机构化人口的代表性样本 [19]。

本横断面研究纳入了NHANES 1999–2002中的2381名成人参与者（图1）。

基线特征

共纳入2381名参与者（加权人口：72,021,064），加权糖尿病患病率为16.93%。与无糖尿病参与者相比，糖尿病参与者年龄更大（65.41 vs. 63.76岁，P = 0.035），种族和民族分布不同，非西班牙裔黑人、墨西哥裔美国人和其他种族或民族少数群体比例更高（P < 0.001）。糖尿病参与者目前的可能性较低

讨论

在这项使用NHANES 1999–2002数据的横断面研究中，我们检验了膳食补充剂成分使用、DNA甲基化（DNAm）衍生的表观遗传学衰老生物标志物与糖尿病状态之间的关联。在全协变量调整和假发现率（FDR）校正后，番茄红素是唯一仍与较低糖尿病患病率显著相关的补充剂成分。钙、碘和钼在完全校正前显示出负相关

结论

在这项基于NHANES的横断面研究中，番茄红素是唯一在全协变量调整和假发现率校正后仍与糖尿病患病率呈负相关关系的膳食补充剂成分。探索性中介分析表明，DNAm衍生的表观遗传学衰老生物标志物仅解释了该关联的一小部分比例，其中最大的中介效应信号出现在GrimAgeMort、DunedinPoAm和HorvathTelo中。钙、碘和钼显示出

贡献者

王建平：数据整理、形式分析、方法学、软件、初稿撰写。

吕畅越：形式分析、软件、可视化、初稿撰写。

裴兵：数据整理、验证。

史盈：形式分析。

余月：数据整理。

贾彦洁：可视化。

苏月：验证。

张怡涵：方法学。

王文静：方法学。

沈新源：撰写 - 审阅与编辑。

李思怡：撰写 - 审阅与编辑。

朱文卓：撰写 - 审阅与编辑。

王琳：撰写 - 审阅

伦理审批

美国国家卫生统计中心的伦理审查委员会批准了数据收集方案（https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/irba98.htm）；文件已在线发布供公众使用。该调查由疾病控制中心实施，所有参与者均审阅并签署了全面的知情同意书。本研究中实施的所有程序均按照机构和国家研究委员会的伦理标准进行，并符合

来源与同行评审

本文非委托撰写，并经过外部同行评审。

资金

本研究由以下项目资助：中国国家自然科学基金（项目编号：82373670，授予王凡）、广东省教育厅自然科学基金（项目编号：2024KTSCX074，授予冯坤）以及深圳市坪山区卫生系统研究项目（项目编号：202248，授予冯坤）。资助方未参与研究设计、数据收集/解释或稿件撰写。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

致谢

作者衷心感谢全国健康和营养检查调查（NHANES）的参与者以及疾病控制中心（CDC）国家卫生统计中心（NCHS）提供公开可用数据。本研究中呈现的分析、解释和结论完全由作者负责，不代表NHANES项目或其资助机构的官方观点。

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