基因特征明确的胆管癌与其他来源肿瘤中白蛋白原位杂交技术的比较

《Modern Pathology》：Comparison of Albumin In-Situ Hybridization in Genetically Characterized Cholangiocarcinoma and Tumors of Other Origins

　　

摘要

肝内胆管癌是一种罕见的肝癌，由于其形态学和免疫表型与其他原发部位转移性肿瘤的重叠，诊断起来非常困难。而肝脏作为转移最常见的靶器官，这一挑战变得更加复杂。FGFR融合和IDH1/2突变是肝内胆管癌的特征性改变，最近的研究表明，针对这些改变的抑制剂能够显著提高患者的生存率。然而，诊断仍然具有挑战性，且往往依赖于并非普遍可用的分子技术，这限制了这些疗法的潜在效果。白蛋白mRNA的原位杂交（albumin ISH）是一种公认的诊断胆管癌的方法，但其表达水平尚未系统地与肿瘤的遗传背景进行关联研究。通过对63例胆管癌和157例其他类型肿瘤的样本进行分析，我们发现几乎所有（93%）具有FGFR融合和IDH1/2突变的胆管癌（分别为8例和20例）均表现出强烈的白蛋白ISH阳性结果，而具有其他特征性改变（如BAP1、ARID1A或PBRM1）的肿瘤阳性率较低，表达水平也相对较弱。这些发现表明，白蛋白ISH可能作为一种有价值的筛查工具，有助于识别具有可治疗靶点的肿瘤，同时也揭示了白蛋白表达与特定致癌途径之间的有趣关联。

引言

胆管癌（CCA）是一种侵袭性强的胆道恶性肿瘤，预后较差，治疗选择有限¹。根据解剖位置，它可分为肝内（iCCA）、肝门部（pCCA）和肝外（eCCA）肿瘤，这些肿瘤在组织和分子方面存在差异¹。多项基因组研究表明，不同类型的胆管癌具有不同的遗传特征，其中iCCA和eCCA的特征最为显著¹KRAS、TP53和SMAD4的异常在eCCA中较为常见，而IDH1/2、BAP1和FGFR的异常在iCCA中更为普遍¹。这种分子分型表明，胆管癌并不是一种单一的疾病，而是一组具有独特生物学特性和不同预后的亚型¹。

实际上，了解分子变异的分布有助于选择针对性的治疗方法。最易被靶向的两种改变是IDH1/2突变和FGFR2融合。IDH1/2突变会导致异常的2-羟基戊二酸生成，从而引发广泛的表观遗传失调和细胞分化障碍^{2, 3, 4}。Ivosidenib是一种选择性的IDH1小分子抑制剂，在ClarIDHy三期试验中显著提高了IDH1突变型CCA患者的无进展生存率和总生存率^{5, 6, 7}。FGFR2重排可与多种蛋白质融合，但所有这些融合都会导致FGFR信号通路的持续激活，通过RAS/MAPK和PI3K/AKT通路刺激细胞增殖^{2, 8, 9}FGFR2重排的CCA对FGFR抑制剂（如可逆的FGFR1-3抑制剂pemigatinib和不可逆的FGFR1-4抑制剂futibatinib）有反应^{5, 10, 11}FGFR的缺失变异和点突变也被发现，初步研究表明FGFR抑制剂也可能对这些病例有效^{11, 12, 13, 14}。尽管靶向治疗有所进展，但诊断仍然是一个主要挑战，因为胆管癌的形态与其他转移性癌症（如胰腺和上消化道来源的肿瘤）相似。免疫组化染色方法由于缺乏特异性而应用有限，而分子谱分析如果缺乏特征性改变则结果不明确。在这种情况下，白蛋白 RNA的原位杂交（albumin ISH）已成为一种强大的诊断工具。白蛋白蛋白存在于体内几乎所有组织中，但通常由肝细胞产生。Ferrone等人（2016年）发现肝内胆管癌中白蛋白mRNA的表达异常。albumin ISH对原发性iCCA的敏感性为99%，对肝细胞癌的敏感性为100%，但在非肝肿瘤（包括肝门部胆管癌、胰腺癌、胃癌和结直肠癌）中均为阴性¹⁵。后续研究确认了其高特异性，但敏感性存在差异^{16, 17}。因此，虽然albumin ISH对肝源肿瘤具有极高的特异性，但它并不能完全排除其他来源的肿瘤。重要的是，所有研究均表明，在远端胆管癌和胰腺癌中白蛋白表达通常缺失¹⁵。在实际应用中，albumin ISH可以与其他标志物结合使用以提高诊断准确性。Albrecht等人（2025年）对153例iCCA和885例其他腺癌进行了研究，发现albumin ISH的敏感性为69.5%，特异性为98.8%；将albumin ISH与C反应蛋白（CRP）免疫组化结合使用后，总敏感性提高到88%，同时保持了高特异性¹⁸。Albrecht等人还注意到，albumin ISH阳性与肿瘤亚型和遗传特征相关：17例IDH1/2或FGFR2突变病例中有16例albumin ISH阳性，而唯一的KRAS突变病例为阴性¹⁸。这一观察结果表明基因型与表型之间存在真实的相关性，但尚未对胆管癌中的白蛋白表达和遗传改变进行全面研究。鉴于靶向治疗的可用性以及诊断的难度，需要进一步探讨胆管癌基因型与albumin ISH之间的关联。如果albumin ISH能够预测分子改变，那么治疗将变得更加容易实现，而无需依赖昂贵且耗时的分子技术。

部分摘录

病例选择

通过关键词搜索（包括但不限于“腺癌”、“胆管癌”、“原发灶不明”等）共筛选出220例肝脏肿瘤，其中117例来自Brigham and Women’s Hospital，103例来自Mass General Hospital，然后在内部病理管理系统中过滤出接受过肝脏活检和切除的病例。病例的选择基于电子病历中临床/放射学信息的完整性

胆管癌显示白蛋白表达增加

从Brigham and Women’s Hospital和Massachusetts General Hospital的档案中收集了220例肝脏病变病例（见表1）。根据组织形态学、临床/放射学和分子信息，其中63例被诊断为肝内胆管癌。共有174/220例病例提供了遗传信息，其中58例为胆管癌。这些病例包括FGFR融合、IDH1 R132突变、IDH2 R172突变等基因改变

讨论

Albumin ISH是诊断胆管癌的常用工具；然而，其与肿瘤基因型的关系尚未得到系统研究。肝内胆管癌的特征是FGFR、IDH1/2、BAP1、ARID1A和PBRM1的反复出现的变化。本文研究表明，具有FGFR融合和IDH1/2突变的胆管癌表现出高水平的白蛋白表达，而BAP1、ARID1A或PBRM1改变的肿瘤则表现出较低的白蛋白表达水平

J.S.、L.Z.和D.T.负责研究概念和设计。J.S.和L.Z.负责论文的撰写、审阅和修订。E.L.和D.T.负责方法学开发；J.S.、S.H.、A.B.和C.W.负责数据收集；J.S.和L.N.负责数据解读和统计分析；D.T.和V.D.提供了技术和材料支持。所有作者均参与了论文的撰写，并对最终提交的版本进行了审核。

数据可用性声明

由于患者隐私问题，本研究的数据尚未公开。如需数据和支持信息，可联系相应作者获取。

资助声明

本研究得到了Incyte Corporation的资助，该公司开发并生产与本研究主题直接相关的药物Pemazyre（pemigatinib）。该研究由Incyte Corporation（D.T.T.、V.D.、L.Z.）资助。资助方未参与研究设计、数据收集、数据分析、结果解读或决定发表本文

L.Z.从Amgen和Network.bio获得了研究资助。D.T.T.从Astellas、ROME Therapeutics、Sonata Therapeutics、Leica Biosystems Imaging、PanTher Therapeutics、65 Therapeutics和abrdn获得了咨询费。D.T.T.是ROME Therapeutics、PanTher Therapeutics和TellBio, Inc.的创始人并持有股份，但这些公司与本研究无关。D.T.T.还担任ImproveBio, Inc.和65 Therapeutics的顾问委员会成员并持有股份。D.T.T.还收到了AstraZeneca的酬金

本研究于2013年11月5日获得了Mass General Brigham IRB的伦理批准（批准编号#2013P001854）。这是一项经过IRB批准的回顾性研究，所有患者信息均已去标识化，无需患者同意。患者数据不会被共享给第三方

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Jay Shi|Sahar Hosseini|Evan Lang|Charlotte I. Wang|Linda T. Nieman|Vikram Desphande|David Ting|Lei Zhao