《Biometrical Journal》：Modeling Physical Activity Profiles in COPD Patients: A Basis Expansion Approach to Variable Domain Functional Regression Models
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摘要翻译：
体力活动在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的健康状况中发挥着重要作用。加尔达考-乌萨诺洛大学医院（西班牙比斯开省）开发的telEPOC项目提供了一套远程监测数据集，构成了一个变量域函数型数据集。就此而言，研究目标是探究体力活动（以患者在参与实验所限
摘要翻译：
体力活动在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的健康状况中发挥着重要作用。加尔达考-乌萨诺洛大学医院（西班牙比斯开省）开发的telEPOC项目提供了一套远程监测数据集，构成了一个变量域函数型数据集。就此而言，研究目标是探究体力活动（以患者在参与实验所限定的时间区间内收集的每日步数来衡量）对住院率的影响。为应对这一挑战，研究人员提出了一种新颖的基展开方法，用于拟合变量域函数回归模型，该模型假定协变量（每日步数）具有函数性，并将样本数据无对齐地纳入模型。通过引入二维回归系数，该模型利用定义域所提供的信息增强了模型的可解释性。此外，研究人员提出了一种基于二维P样条惩罚的惩罚估计方法，允许对函数回归系数的每个维度考虑不同的光滑度（各向异性惩罚）。通过模拟研究，该方法的性能亦经过测试并与现有最优方法进行了比较。本方法的软件可在CRAN上的VDPO R包中获取。
论文解读：
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的慢性呼吸系统疾病，体力活动水平与患者健康状况及住院风险密切相关。以往研究虽已表明体力活动与COPD急性加重住院之间存在关联，但传统研究多采用问卷或间断性加速度计测量，无法获得每日连续的高分辨率体力活动数据。telEPOC项目在西班牙加尔达考-乌萨诺洛大学医院开展，对119名有频繁住院史的COPD患者进行家庭远程监测，收集了每位患者每日步数数据，随访期最长可达1287天。由于患者入组时间与参与时长不同，每位患者的体力活动曲线观测区间长度各异，形成了典型的变量域函数型数据。传统的标量-函数（SOF）回归模型要求所有函数曲线具有共同定义域，因此需要预先进行曲线配准，但该预处理会损失形状信息并引入偏差。Gellar等人（2014）提出的变量域函数回归（VDFR）模型虽能处理可变定义域，但直接使用离散观测数据，忽略曲线的函数本质，且采用各向同性惩罚，无法分别控制两个维度的光滑度。为此，研究人员提出一种基展开的变量域函数回归（BE-VDFR）模型，旨在恢复数据的平滑潜在轨迹、增强模型解释性，并灵活适应复杂模式。
研究人员开展的研究包括方法论构建、模拟验证以及telEPOC实际数据应用。模拟研究覆盖了不同响应类型（正态分布和泊松分布）、不同定义域分布（均匀分布和负二项分布）、不同样本量（N=100和N=200）以及四种函数系数设置，共32种情景，并与VDFR模型和SOF模型进行比较。实际应用中，研究人员使用BE-VDFR模型和VDFR模型分析110名具有完整每日步数记录的COPD患者数据，以年住院率为响应变量，每日步数为函数协变量，并纳入性别、既往COPD住院次数、焦虑、抑郁等基线协变量。主要结论为：BE-VDFR模型在所有模拟情景下均优于或至少不劣于现有方法，在系数估计精度和预测误差方面均有显著改善；实际数据分析表明，持续规律进行体力活动至少6个月的COPD患者，其年住院率显著降低，且活动时间越长获益越大。
作者为开展研究用到的主要关键技术方法可概括如下：首先，采用B样条基对样本曲线进行预平滑处理，通过带有二阶差分离散惩罚的惩罚最小二乘估计基系数，恢复数据的平滑函数形式。其次，利用双变量B样条基（通过两个边际基的张量积构成）表示二维函数回归系数，并采用各向异性惩罚——即对时间维度和域维度分别施加二阶差分惩罚，配合两个独立光滑参数，实现不同方向光滑度的灵活控制。第三，采用部分内积和复合辛普森方法计算一元基与二元基在可变积分限下的内积，将积分仅在时间维度上进行，同时保留域的二元结构。第四，通过基于奇异值分解（SVD）的混合模型重整化方法，将惩罚样条模型转化为混合模型形式，利用惩罚拟似然（PQL）和SOP算法同时估计模型参数及方差分量，其中随机效应协方差矩阵的逆由惩罚矩阵变换得到，从而实现计算效率的提升。第五，利用变换矩阵的正交性从混合模型系数中恢复原始回归系数，并基于方差-协方差矩阵构建置信区间。数据分析基于telEPOC队列，该队列来源于西班牙加尔达考-乌萨诺洛大学医院，患者招募时间为2010年至2013年，随访5年。
研究结果分以下部分呈现：
模拟研究结果：模拟研究通过平均均方误差（AMSE）和均方根误差（RMSE）两个标准评估模型性能。在所有模拟情景中，BE-VDFR模型的AMSE显著低于VDFR模型，差异在某些情景下可达一个数量级；RMSE方面，BE-VDFR在几乎所有情景中均取得最低平均误差，仅在一种特定情景（β?函数系数、正态响应、N=200、均匀域分布）下SOF模型误差略低，但BE-VDFR模型的标准差最小（2.09对比SOF的4.15和VDFR的5.42），稳定性更强。小提琴图显示BE-VDFR的误差分布更紧凑且中位数更低。置信区间评估方面，在泊松响应和均匀域分布情景下，β?(t,T)的真实函数系数覆盖率中位数为94.4%，热图显示大部分区域覆盖接近100%，仅在较短域（T<20）区域覆盖率略低，这归因于该区域B样条节点数相对较少导致估计曲线较光滑。
telEPOC数据应用结果：AIC准则筛选出四个基线协变量：性别、既往COPD住院次数、焦虑和抑郁症状。估计系数（95%置信区间）显示：女性（0.848, 0.270–1.426）、既往COPD住院次数（0.085, 0.019–0.152）、抑郁（0.114, 0.046–0.182）均与年住院率增加相关，而焦虑（?0.106, ?0.169至?0.043）呈保护性关联，所有置信区间均不包含零，提示这些关联具有统计学意义。功能系数的热图显示，患者可分为三个区域：底部区域（短于194天，约6个月）的曲线末端多为正值，表明参与体力活动不足6个月不足以降低年住院率，但曲线呈下降趋势仍显示有益；中部区域（194天至696天，约6个月至2年）的曲线多由正转负并保持负值，表明年住院率随时间明显下降；顶部区域（超过2年）的曲线在整个定义域内均为负值，表明持续超过2年的体力活动带来一致性的住院率下降。
讨论部分总结：本方法的主要创新在于通过基展开恢复数据的函数本质，并利用各向异性惩罚实现不同维度平滑度的独立控制，相比现有VDFR模型的各向同性惩罚具有更高的灵活性。模拟和实际应用均证明了方法的优越性和实用性。目前方法的局限性在于不确定性量化时，将估计的基系数视为固定值，未传播曲线重建步骤中的不确定性，可能导致方差的低估；未来可采用全贝叶斯层次模型加以改进。另一个扩展方向是将BE-VDFR框架推广至函数对函数回归模型。研究结论可翻译为：总体而言，研究人员的提议有效地将变量域特征纳入函数数据分析框架，为分析与观测个体相关的定义域数据提供了稳健的方案。最后，BE-VDFR模型已实现为R包VDPO，公开于CRAN平台，可通过其网站进一步探索。
