《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Three-year adjuvant treatment of icotinib in stage II-IIIA EGFR-mutated lung adenocarcinoma (ICWIP): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial
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本项多中心、双盲、安慰剂对照、随机3期试验（ICWIP）评估了3年埃克替尼辅助治疗与安慰剂在完全切除的II-IIIA期表皮生长因子受体（EGFR）突变肺腺癌且已完成四周期辅助化疗患者中的疗效和安全性（NCT02125240）。符合条件的患者按1:1比例随机分配
本项多中心、双盲、安慰剂对照、随机3期试验（ICWIP）评估了3年埃克替尼辅助治疗与安慰剂在完全切除的II-IIIA期表皮生长因子受体（EGFR）突变肺腺癌且已完成四周期辅助化疗患者中的疗效和安全性（NCT02125240）。符合条件的患者按1:1比例随机分配接受埃克替尼（125 mg，每日三次）或安慰剂治疗3年。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的无病生存期（DFS）。2014年6月3日至2018年11月15日期间，66例患者接受埃克替尼，69例患者接受安慰剂。在2024年10月31日数据截止日期，埃克替尼组DFS中位随访时间为78.3个月（四分位距[IQR] 71.3–95.6），安慰剂组为69.9个月（IQR 35.2–96.4）。IRC评估的中位DFS在埃克替尼组为48.2个月（95%置信区间[CI] 33.0–63.4），安慰剂组为20.0个月（95% CI 14.7–32.9）（风险比[HR] 0.54，95% CI 0.34–0.87；p=0.011）。3年DFS率在埃克替尼组为58.5%（95% CI 39.9–73.1%），安慰剂组为36.1%（95% CI 19.9–52.6%）；5年DFS率在埃克替尼组为39.4%（95% CI 22.2–56.2%），安慰剂组为25.8%（95% CI 8.7–47.1%）。两组中位总生存期（OS）均未达到（HR 0.84，95% CI 0.39–1.81；p=0.65）。估计5年OS率在埃克替尼组为88.6%（95% CI 57.9–97.5%），安慰剂组为83.4%（95% CI 57.7–94.2%）。治疗相关不良事件在埃克替尼组发生率为48.5%（32/66），安慰剂组为23.2%（16/69）。与安慰剂相比，3年埃克替尼辅助治疗显著改善了完全切除的II-IIIA期EGFR突变肺腺癌且已完成四周期辅助化疗患者的DFS，且安全性可控。
**论文解读：三周年辅助埃克替尼治疗EGFR突变肺腺癌的ICWIP研究**
肺癌是全球癌症死亡的首要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%。尽管手术切除是早期NSCLC治疗的基石，但术后复发和转移仍很常见，5年总生存（OS）率仅为36%–60%。以顺铂为基础的辅助化疗是II–IIIA期完全切除NSCLC的标准治疗，但5年无病生存（DFS）率仍不理想，既往研究显示其改善OS的绝对获益仅约5%。表皮生长因子受体（EGFR）突变在东亚NSCLC患者中检出率可高达50%，该突变可持续激活信号通路，促进肿瘤进展。越来越多的证据表明，第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗可延长EGFR突变NSCLC患者的DFS，但最佳治疗持续时间尚不明确，既往试验多采用1至2年疗程。埃克替尼作为中国自主研发的第一代EGFR-TKI，已在EVIDENCE等研究中证实2年辅助治疗可显著改善DFS，并于2021年在中国获批用于II–IIIA期EGFR突变NSCLC的辅助治疗。为探索更长辅助EGFR-TKI治疗的获益，研究人员开展了ICWIP研究，首次评估3年埃克替尼辅助治疗对比安慰剂在完全切除的II–IIIA期EGFR突变肺腺癌患者中的疗效与安全性。该研究发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
ICWIP研究是一项在中国多中心开展的随机、双盲、安慰剂对照3期试验。研究纳入年龄18–75岁、病理确诊为第7版AJCC分期II–IIIA期肺腺癌、携带EGFR敏感突变（外显子19缺失[Ex19del]或外显子21 p.Leu858Arg[L858R]）且已完成R0切除术及4周期含铂辅助化疗的患者。患者按1:1随机分配接受埃克替尼125 mg每日三次或安慰剂治疗，持续3年或直至出现疾病复发。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的DFS。次要终点包括3年及5年DFS率、OS、5年OS率、安全性和健康相关生活质量（HRQoL）。研究使用下一代测序（NGS）分析基线肿瘤组织和循环肿瘤DNA最小残留病灶（ctDNA-MRD），作为探索性生物标志物分析。随机分层因素包括疾病分期（II vs IIIA）、EGFR突变类型（Ex19del vs L858R）、ECOG体能状态（PS 0 vs 1）和吸烟史（是/否）。最终135例患者纳入全分析集（FAS）和安全性分析集（SS），其中埃克替尼组66例，安慰剂组69例。
**患者与治疗**
从2014年6月3日至2018年11月15日，研究在中国多家医院筛选并随机入组患者。FAS中共135例患者，55.6%为IIIA期，85.2%接受肺叶切除术，两组基线特征均衡。治疗期间，9.6%的患者因撤回知情同意等被排除出符合方案集（PPS），未影响主要分析。
**疗效**
数据截止2024年10月31日，埃克替尼组DFS中位随访78.3个月，安慰剂组69.9个月。IRC评估的中位DFS在埃克替尼组为48.2个月（95% CI 33.0–63.4），安慰剂组为20.0个月（95% CI 14.7–32.9），风险比（HR）为0.54（95% CI 0.34–0.87；p=0.011），差异有统计学意义。3年DFS率分别为58.5%和36.1%，5年DFS率分别为39.4%和25.8%。在PPS中，中位DFS分别为51.4个月和19.6个月（HR 0.50，p=0.0061）。亚组分析显示，在非吸烟者、女性、T3期及ECOG PS 0分的患者中看到一致的DFS获益；但II期和IIIA期患者的分层分析未显示出显著差异。肺部和脑部是最常见的复发部位；埃克替尼组的脑复发率较安慰剂组高（21.2% vs 11.6%），但在脑复发患者中，埃克替尼组研究者评估的中位DFS显著更长（HR 0.31，p=0.02）。两组中位OS均未达到（HR 0.84，p=0.65），5年OS率分别为88.6%和83.4%。
**后续治疗**
53.0%的埃克替尼组患者和50.7%的安慰剂组患者接受了至少一种后续抗肿瘤治疗。安慰剂组复发患者中有44.9%交叉接受埃克替尼，26.1%随后接受第三代EGFR-TKI；埃克替尼组复发患者中42.4%接受第三代EGFR-TKI作为后续治疗。两组后续治疗较为均衡，可能是OS未显示差异的原因之一。
**安全性**
埃克替尼组任何等级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为48.5%，安慰剂组为23.2%。最常见TRAEs为皮疹（30.3% vs 11.6%）和腹泻（21.2% vs 11.6%）。仅1例（1.5%）埃克替尼组患者出现3级转氨酶升高，被视为治疗相关。研究未发生治疗相关严重不良事件，也无导致剂量调整、停药或死亡的不良事件。87.9%的患者完成了计划的3年治疗，提示依从性良好。
**健康相关生活质量（HRQoL）**
两组患者基线FACT-L总分及各子量表得分相似，治疗期间总分和子量表得分的组间变化均无显著差异，提示3年埃克替尼治疗未对HRQoL造成负面影响。
**生物标志物分析**
在102例具有基线肿瘤组织样本的患者中，最常见的共突变基因包括TP53等。在75例基线ctDNA-MRD阳性患者中，埃克替尼组IRC评估的中位DFS显著长于安慰剂组（50.9个月 vs 20.1个月；HR 0.48，p=0.013），而ctDNA-MRD阴性患者中两组DFS无显著差异。Ex19del与L858R亚型患者中，埃克替尼组DFS均显示出优于安慰剂的趋势，但未达统计学显著差异。复发患者中检测到EGFR T790M突变等已知耐药机制。
**讨论与结论**
讨论部分指出，ICWIP研究是首个将EGFR-TKI辅助治疗延长至3年并取得阳性结果的前瞻性随机试验，是目前随访时间最长的EGFR-TKI辅助治疗研究之一，长期随访显示DFS获益稳定。与安慰剂组相比，埃克替尼组在安全性方面显示出更低的不良事件发生率，且未影响HRQoL，支持延长治疗方案的可行性。研究还发现基线ctDNA-MRD阳性患者更能从辅助埃克替尼治疗中获益，提示ctDNA-MRD可作为患者选择的潜在工具。尽管DFS显著改善，但OS未观察到差异，可能与两组复发后接受充分的后续治疗、特别是第三代EGFR-TKI有关。总体而言，该研究支持3年埃克替尼辅助治疗可作为完全切除II–IIIA期EGFR突变肺腺癌患者在中国临床实践中的有效辅助策略，其长期OS获益仍待进一步随访。研究结论为：在完成辅助化疗的完全切除II–IIIA期EGFR突变肺腺癌患者中，3年埃克替尼辅助治疗相比安慰剂显著改善了DFS，且安全性可控。
