ALKBH5介导的小胶质细胞-神经元串扰抑制雄性小鼠的交感神经支配和脂肪细胞褐变

《Nature Communications》：ALKBH5-mediated microglia-neuron crosstalk inhibits sympathetic innervation and adipocyte browning in male mice

　　

摘要

神经系统与脂肪组织之间的相互作用参与调控脂肪细胞的褐变过程。然而，小胶质细胞活化是否参与调控寒冷暴露诱导的交感神经支配和脂肪细胞褐变尚不清楚。本研究证明，下丘脑视前区（PVH）小胶质细胞核中的RNA m6A去甲基化酶ALKBH5抑制了雄性小鼠皮下白色脂肪组织（sWAT）中寒冷暴露诱导的脂肪细胞褐变。单核RNA测序、脑切片电生理实验和病理分析表明，小胶质细胞特异性敲除ALKBH5（MCKO）增强了寒冷暴露期间sWAT中的交感神经激活和脂肪细胞褐变。其机制为，MCKO增强了小胶质细胞中Ntf5 mRNA的m6A甲基化，并上调了Ntf5的表达。随后，Ntf5激活PVH-TrkB神经元以及sWAT中的下游交感神经支配。在衰老过程中，MCKO可防止sWAT中褐色脂肪细胞的减少，并促进代谢活性。这些发现弥补了小胶质细胞在神经元介导的脂肪细胞褐变研究中的空白，并提示小胶质细胞可能是治疗代谢障碍患者的潜在治疗靶点。