肿瘤胎儿细胞状态：细胞可塑性驱动转移前结直肠肿瘤中的侵袭

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Oncofetal cell states: cell plasticity drives invasion in premetastatic colorectal tumors

　　

近期发表在Nature上的一项研究中，Buissant des Amorie等人提供了证据，表明与晚期疾病、化疗耐药和转移能力相关的一种肿瘤胚胎细胞状态，在早期T1期结直肠癌（CRC）中已经出现。令人着迷的是，侵袭前缘的肿瘤胚胎细胞状态与癌症相关成纤维细胞（CAFs）的一个特异性亚群紧密相邻，这表明向肿瘤胚胎状态的细胞可塑性受非细胞自主机制调控。¹

当癌细胞劫持正常情况下在肠道损伤期间被激活的类胚胎再生程序时，肿瘤胚胎细胞便会产生，从而获得高度可塑的细胞状态，这种状态区别于经典的LGR5?干细胞。² 在结直肠癌中，肿瘤胚胎状态与干样状态沿一个连续谱共存，并受肿瘤内在遗传改变和肿瘤微环境信号的双重塑造。^3,4 获得再生性肿瘤胚胎状态越来越多地被认识到是一种重要的机制，可增强转移能力、侵袭性、治疗耐药性和应激条件下的生存能力。通过诱导慢循环表型，肿瘤胚胎细胞转变赋予癌细胞对细胞分裂抑制剂类药物的耐药性，增强癌细胞存活并增加复发风险。⁵

Buissant des Amorie等人对早期T1期结直肠癌标本进行了空间转录组学分析，在侵袭前缘鉴定出类胚胎基因表达特征，包括EMP1、MMP7、LAMC2和ANXA1，这些特征与高复发风险相关。在这些早期肿瘤中检测到转移相关转录程序，这一发现出人意料，并促使研究者在更大的患者队列中进行验证。为此，作者分析了232例T1期结直肠癌样本，发现尽管没有明显的转移，但肿瘤胚胎细胞状态广泛存在，这表明肿瘤胚胎状态在肿瘤进展早期即出现，先于转移性扩散，提示这些状态可能促进肿瘤播散，但其本身并不足以驱动转移。为探究侵袭行为是否由内在遗传改变驱动，作者对来自侵袭前缘的肿瘤胚胎细胞和肿瘤核心中高增殖细胞来源的类器官进行了全基因组测序和生长因子依赖性实验。两种细胞群体携带相同的驱动突变，这否定了获得不同的遗传改变或细胞内在特征作为早期肿瘤发展中侵袭性基础的说法。此外，将拟批量空间转录组分析与单细胞RNA测序衍生细胞类型特征整合分析，鉴定出与复发相关的肿瘤微环境（TME），并确认了与转移性扩散相关的免疫程序受到削弱。因此，作者将研究重点转向肿瘤微环境，将其视为表型可塑性和免疫逃逸行为的关键调节因子。

单细胞RNA测序与空间转录组学映射相结合，揭示了与细胞可塑性相关的基质异质性，并鉴定出五个在转录特征上区别于天然肠道成纤维细胞的FAP?癌症相关成纤维细胞（CAF）亚群。在正常肠道隐窝中，滋养细胞（S3成纤维细胞）主要定位于隐窝基底，与LGR5?肠道干细胞相互作用并维持微环境稳态；而腱细胞（S2成纤维细胞）则主要分布于隐窝上部区域。多区域空间转录组分析显示，类滋养细胞CAF（SFRP2?、GREM1?和RSPO3?）在侵袭前缘优先富集，而类腱细胞CAF（SOX6⁺、BMP4⁺或WNT5A⁺）则在肿瘤核心区域富集。在这些群体中，MMP?类滋养细胞CAF与LAMC2?肿瘤胚胎细胞表现出特别强的空间关联，提示其可能在支持侵袭性肿瘤细胞状态中发挥作用（图1）。作者假设，黏膜下层滋养细胞是结直肠癌进展过程中类滋养细胞CAF的早期细胞来源。利用体外共培养体系，他们证明成纤维细胞可在肿瘤核心和侵袭前缘来源的类器官中诱导类胚胎重编程，且在三维培养条件下效果最为显著。此外，TGF-β和PGE?处理可最强烈地上调与复发相关的标志基因，提供了有力的证据，表明肿瘤胚胎可塑性是由旁分泌肿瘤-基质相互作用通过外源性信号驱动的。补充性的转录组和成像分析揭示，MMP? CAF在恶性转化（T1 sm1）后随即出现，并在疾病进展过程中逐渐增多。值得注意的是，MMP? CAF与LAMC2?肿瘤胚胎肿瘤细胞在空间上紧密关联，并伴随着局部TGF-β和前列腺素信号的激活，表明这些通路是促进侵袭性细胞状态的基质-上皮相互作用的关键调节因子。

图 1

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类滋养细胞CAF在转移前结直肠癌侵袭过程中早期诱导肿瘤胚胎可塑性。示意性展示了早期结直肠癌（CRC）中肿瘤胚胎可塑性的时空出现过程。基质重塑表现为从正常上皮到侵袭性癌症的进展过程中FAP?癌症相关成纤维细胞（CAFs）的出现。MMP⁺类滋养细胞CAF在侵袭性结直肠癌前缘富集，分泌TGFβ和PGE2以促进肿瘤上皮向以EMP1、LAMC2、MMP7和ANXA1表达为特征的肿瘤胚胎状态转变，该状态被认为可增强转移能力。图片由BioRender制作

总体而言，这些发现确立了细胞可塑性作为早期结直肠癌进展的标志性特征，其范围超越了肿瘤细胞本身，涵盖肿瘤微环境的基质区室。该研究强调了显著的局部区域差异，不同的成纤维细胞群体和肿瘤胚胎肿瘤细胞状态优先富集于侵袭前缘，凸显了空间环境在塑造肿瘤可塑性中的重要性。肿瘤微环境并非一个均匀生态系统，而是由不同微环境龛室组成，这些龛室以不同方式影响细胞身份、信号活性和侵袭潜力。类滋养细胞CAF与肿瘤胚胎肿瘤细胞之间的紧密空间关联进一步表明，局部基质-上皮相互作用可主动驱动表型重编程，并可能为肿瘤进展建立许可性微环境。这些观察结果挑战了以遗传选择为主要视角的传统肿瘤演化模型，转而支持一个动态框架，即恶性细胞群体与基质细胞群体之间的互惠相互作用不断重塑细胞状态。这种空间受限的可塑性可能使癌细胞适应不断变化的环境条件，从而促进异质性、推动侵袭并最终助力疾病进展。鉴于转移性扩散和定植同样需要适应不同的组织环境，类似的由可塑性驱动的机制和微环境依赖性也可能调控在不同远处器官中的转移播种和龛室建立。然而，启动和维持这些表型转变的精确分子信号仍尚未完全阐明，免疫细胞群体对肿瘤胚胎状态诱导的贡献也不清楚。回答这些问题将需要功能研究和谱系追踪方法，以确定肿瘤和基质细胞群体在疾病进展和转移定植过程中的细胞起源、命运轨迹和动态相互作用。