综述：经动脉放射性核素治疗肝细胞癌及其他肝脏肿瘤的进展：从钇-90放射栓塞到新兴的基于碘化油的诊疗一体化方法

《Molecules》：Advances in Transarterial Radionuclide Therapy for Hepatocellular Carcinoma and Other Liver Tumors: From Yttrium-90 Radioembolization to Emerging Lipiodol-Based Theranostic Approaches

　　

肝细胞癌（HCC）仍然是癌症相关死亡的主要原因，内放射治疗是不可切除疾病的重要局部区域治疗选择。本综述总结了肝细胞癌经动脉放射性核素治疗的当前格局，并从转化视角探讨了在肝细胞癌中建立的载体、放射性核素和剂量测定概念如何扩展到继发性肝脏肿瘤（肝转移瘤）。综述首先介绍使用钇-90（⁹⁰Y）微球的既定经动脉放射栓塞（TARE/选择性内放射治疗，SIRT），以及向个体化剂量测定和与全身及免疫治疗联合应用的转变。随后从物理特性、放射化学、诊疗一体化潜力以及临床前和临床证据的角度，审视了替代放射性核素和载体系统——包括钬-166（¹⁶⁶Ho）微球、碘-131（¹³¹I）碘化油、铼-188（¹⁸⁸Re）碘化油和乳化于碘化油中的镥-177（¹⁷⁷Lu-碘化油）。特别关注了基于¹⁷⁷Lu的方法，包括其有利的β能量、可同时显像的γ发射（可实现基于单光子发射计算机断层扫描（SPECT）的剂量测定），以及解决栓塞后缺氧相关放射抵抗的潜力，同时指出¹⁷⁷Lu-碘化油的临床证据仍处于临床前阶段。随后概述了这些平台在结直肠和神经内分泌肝转移瘤中的应用。最后，讨论了监管、辐射安全和废物管理方面的考量以及临床转化的主要挑战。

1. 引言：经动脉放射性核素治疗原理

肝细胞癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，多数患者确诊时已无法行根治性切除或肝移植。经动脉放射性核素治疗通过肝动脉选择性递送放射性药物，使肿瘤获得高吸收剂量，同时相对保护周围非肿瘤肝实质。该疗法利用肝脏肿瘤的动脉优势供血特征——正常肝实质主要由门静脉供血，而HCC结节的大部分血供来自肝动脉。治疗效应由栓塞成分与辐射成分共同介导，其生物学效应取决于β^?粒子能量谱和组织射程、吸收剂量与剂量率、物理半衰期与载体生物潴留的相互关系，以及肿瘤固有的放射敏感性和微环境。

2. 放射性核素与载体系统

2.1 物理特性

各候选放射性核素物理特性差异显著：⁹⁰Y提供高能β照射但无主要γ光子；¹⁶⁶Ho和¹⁸⁸Re增加可显像光子；¹³¹I发射丰度高但穿透力强的γ射线；¹⁷⁷Lu兼具较低β能量、短组织射程和适合定量SPECT的低能γ发射，有利于基于图像的剂量测定。

2.2 化学特性与载体掺入

微球载体为⁹⁰Y和¹⁶⁶Ho提供可控粒径和持久瘤内沉积：⁹⁰Y玻璃微球经⁸⁹Y(n,γ)⁹⁰Y中子活化原位生成，树脂微球通过离子交换表面结合⁹⁰Y；¹⁶⁶Ho PLLA微球因钬质量浓度具有MRI可见性。碘化油基制剂需将放射性金属制成亲脂性稳定复合物，¹⁸⁸Re-HDD/SSS/N-DEDC和¹⁷⁷Lu-oxine/碘化油乳剂是代表性策略。

3. 生产、操作与剂量测定

3.1 生产与供应

⁹⁰Y以成品微球供应；¹⁶⁶Ho经¹⁶⁵Ho中子活化产生；¹⁸⁸Re由¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re发生器即时淋洗；¹⁷⁷Lu经反应堆直接（¹⁷⁶Lu）或间接（¹⁷⁶Yb）生产，比活度和^177mLu长寿命杂质受生产路线影响。物理半衰期决定物流策略：长半衰期核素耐运输和灵活排程，短半衰期核素需现场快速制备。

3.2 显像与剂量测定

剂量测定涵盖从单房室/多房室平均吸收剂量模型到基于定量SPECT或PET的体素级剂量测定。发射γ的核素可从治疗剂量本身量化验证递送；⁹⁰Y因缺乏主要γ光子，依靠轫致辐射SPECT或内孕产率分支的PET显像。该领域已从固定处方转向基于图像的个体化剂量测定。

4. 已确立的疗法：钇-90经动脉放射栓塞（TARE/SIRT）

4.1 个体化剂量测定与高选择性治疗

DOSISPHERE-01随机Ⅱ期试验显示，局部晚期HCC中个体化高剂量方案较标准剂量测定提高客观缓解率并延长中位总生存期；LEGACY研究和辐射节段切除系列分别报告了高最佳客观缓解率和五年靶病灶无进展率约72%。实践已转向患者特异性剂量定制，同时将非肿瘤肝实质剂量控制在安全范围内。

4.2 监管里程碑：FDA批准SIR-Spheres

2025年7月，美国FDA基于DOORwaY90研究中期分析（65例可评估患者的最佳客观缓解率为98.5%）批准SIR-Spheres用于无大血管侵犯、Child-Pugh A级、肝功能代偿良好且体能状态良好的不可切除HCC，但总生存获益尚未确立。

4.3 患者相关安全与并发症

非靶向胃肠道沉积可致放射性胃炎、十二指肠炎或溃疡，需通过精细血管造影技术和弹簧