《Cell Reports》：Targeting pro-senescent PTGS2+ macrophages alleviates chondrocyte senescence and osteoarthritis progression
编辑推荐：
巨噬细胞参与骨关节炎（osteoarthritis, OA）的发病，但特定巨噬细胞状态如何影响软骨细胞衰老仍不清楚。研究人员利用自然衰老小鼠关节的单细胞RNA测序，鉴定出一个与关节衰老相关的PTGS2高表达巨噬细胞亚群。在外科手术诱导的OA模型中，谱系示踪显示
巨噬细胞参与骨关节炎（osteoarthritis, OA）的发病，但特定巨噬细胞状态如何影响软骨细胞衰老仍不清楚。研究人员利用自然衰老小鼠关节的单细胞RNA测序，鉴定出一个与关节衰老相关的PTGS2高表达巨噬细胞亚群。在外科手术诱导的OA模型中，谱系示踪显示这些巨噬细胞显著增加，利用基于白喉毒素受体的小鼠模型选择性清除这些巨噬细胞可减轻软骨衰老和疾病进展。PTGS2+巨噬细胞来源的THBS1通过SDC4相关的细胞周相互作用，并至少部分经由TGF-β依赖性信号传导，促进软骨细胞衰老。巨噬细胞特异性敲除Thbs1可减少软骨细胞衰老标志物并减轻OA样退变。机制上，升高的糖酵解乳酸增强THBS1在赖氨酸262（K262）位点的乳酸化，该修饰减少NEDD4依赖性泛素化并稳定THBS1蛋白。关节腔内靶向PTGS2高表达巨噬细胞可减轻软骨细胞衰老和OA进展。这些发现将巨噬细胞代谢重塑与促衰老分泌通路联系起来，并提出一种局部递送的OA治疗策略。
衰老是骨关节炎（osteoarthritis, OA）的首要危险因素。关节微环境中免疫细胞与结构细胞的协调作用对维持关节稳态至关重要，衰老导致的慢性低度炎症和免疫失调是OA发生的重要基础。巨噬细胞作为组织微环境的核心调节者，其衰老既可促进促衰老微环境的形成，也可诱导邻近非衰老细胞发生继发衰老。然而，传统M1/M2极化框架不足以解释巨噬细胞状态的多维性，且现有靶向PTGS2的抗炎药物缺乏细胞特异性，只能缓解症状而不能阻断疾病进展。此外，靶向IL-1β和TNF-α的疗法临床获益有限，提示关节内存在其他未明的致病驱动因素。本研究旨在阐明特定巨噬细胞亚群是否通过分泌性介质促进软骨细胞衰老，并探索细胞特异性的治疗干预策略。
研究人员首先对3月龄和24月龄小鼠膝关节组织进行单细胞RNA测序，鉴定出一个与关节衰老相关的PTGS2高表达巨噬细胞亚群（PIMs），并在手术诱导的OA模型和人类样本中验证了其扩增。通过遗传谱系示踪和条件性细胞清除证实，PTGS2
+巨噬细胞
