《Ageing Research Reviews》：Intracranial Aneurysms as a Manifestation of Premature Vascular Aging: Cellular Senescence, Inflammaging, and Wall Degeneration
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摘要衰老是颅内动脉瘤形成、生长和破裂的主要风险因素，但其潜在的生物学机制仍未完全阐明。除时间性衰老外，越来越多的证据表明，血管衰老是由细胞衰老、慢性炎症和血流动力学应激共同驱动的，这些因素共同导致动脉瘤壁退化。在本综述中，我们综合了当前关于衰老在颅内动脉瘤生物学中作用的证据，
摘要
衰老是颅内动脉瘤形成、生长和破裂的主要风险因素，但其潜在的生物学机制仍未完全阐明。除时间性衰老外，越来越多的证据表明，血管衰老是由细胞衰老、慢性炎症和血流动力学应激共同驱动的，这些因素共同导致动脉瘤壁退化。
在本综述中，我们综合了当前关于衰老在颅内动脉瘤生物学中作用的证据，特别关注衰老细胞、炎性衰老与血管重塑之间的相互作用。衰老的内皮细胞和平滑肌细胞表现出衰老相关分泌表型（SASP），其特征是释放促炎细胞因子、基质降解酶和氧化应激介质。这些因素可能导致细胞外基质降解、免疫细胞募集和动脉瘤壁进行性变弱。
我们还讨论了在自然史研究中年龄与动脉瘤破裂之间关联的不一致性，以及可能导致这种未解决异质性的方法学因素。此外，我们探讨了衰老相关的血管生物学改变如何影响对血流动力学力量和治疗的反应。
最后，我们探讨了针对衰老途径的新兴治疗策略，包括衰老清除剂和衰老调节剂，作为稳定动脉瘤和防止破裂的潜在方法。理解衰老与动脉瘤病理生理学之间的机制联系可能为风险分层和疾病修饰治疗开辟新途径。
引言
颅内动脉瘤是大脑动脉壁的局部膨出或隆起。动脉瘤破裂导致动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH），这是一种高致残率且常致命的出血性卒中。aSAH具有相当大的致残率和致死率，据报道病例死亡率接近50%（Hoh等，2023；Lawton和Vates，2017；Nieuwkamp等，2009；Xia等，2023）。
数十年来，对颅内动脉瘤和aSAH的临床认识受到一组已确立的风险因素的影响，包括可改变的风险因素，如高血压和吸烟，以及不可改变的因素，如遗传和性别（Hoh等，2023；Vlak等，2011）。在这些因素中，衰老是一个不可避免且普遍存在的动脉瘤风险决定因素（Greving等，2014）。
在本综述中，我们以颅内动脉瘤为疾病焦点框架，考察生物学衰老如何促成局灶性动脉壁失效。我们不是将年龄仅视为人口统计学变量，而是将动脉瘤的形成、进展和破裂与相互作用的衰老相关过程联系起来，包括内皮功能障碍、血管平滑肌细胞衰老、衰老相关分泌表型（SASP）信号、炎性衰老、细胞外基质降解和血管修复受损。首先回顾年龄与动脉瘤患病率、生长和破裂之间的流行病学关联，作为该框架的临床基础。然后我们整合组织病理学和机制学证据，提出颅内动脉瘤可能代表一种局部化且加速的血管衰老形式。最后，我们讨论这一视角如何为未来的生物标志物开发和靶向衰老相关炎症通路的治疗策略提供参考。
章节片段
检索策略与文章选择
我们进行了叙述性文献检索，以识别与衰老和颅内动脉瘤病理生物学相关的临床、流行病学和机制学研究。截至2026年5月，在PubMed、Scopus和Web of Science中检索了以下术语的组合："颅内动脉瘤"、"脑动脉瘤"、"衰老"、"aging"、"血管衰老"、"vascular ageing"、"细胞衰老"、"衰老相关分泌表型"、"SASP"、"炎性衰老"、"内皮功能障碍"，
颅内动脉瘤中血管衰老的流行病学信号
未破裂颅内动脉瘤的年龄依赖性流行病学为将这些病变视为衰老相关血管疾病提供了临床切入点。尽管患病率和生长数据本身无法确立因果关系，但年龄增长与动脉瘤检出、病变负担和生长之间的一致关联表明，动脉瘤生物学与血管结构、免疫调节和修复能力的累积改变有关。因此，
年龄与动脉瘤破裂之间关联的矛盾性
年龄与颅内动脉瘤破裂之间的关系在自然史研究中不一致。虽然几个当代队列将年龄较大与较高的破裂风险联系起来，但其他研究报告了相反关联。队列组成、动脉瘤特征、治疗选择、随访和竞争性死亡率的差异可能导致这种异质性，但该差异仍未解决。
报告年龄较大与破裂之间存在正相关关联的研究
几项大队列研究报告了正相关
血管衰老的病理生理学
随着年龄增长，大多数组织和器官发生结构和功能改变。在血管系统中，这一过程称为血管衰老，其特征是一系列结构、功能和分子变化，逐渐损害血管稳态（Costantino等，2016；Jani和Rajkumar，2006）。在结构上，血管衰老涉及动脉壁重塑、间质纤维化、胶原蓄积和弹性蛋白断裂，这些共同导致
时间性年龄与生物学血管年龄
时间性血管衰老与动脉瘤壁退化之间的平行现象提出了一个更广泛的问题：颅内动脉瘤进展是否用生物学血管年龄比单独用时间性年龄解释得更好。时间性年龄反映了时间的流逝，而生物学血管年龄代表了动脉僵硬、内皮功能障碍、细胞衰老、慢性炎症、修复能力受损和血管风险暴露的累积效应
颅内动脉瘤中细胞衰老相关的炎症反应
支持细胞衰老在颅内动脉瘤生物学中发挥作用的支持证据在直接性方面差异很大。直接的颅内动脉瘤证据仍然有限，主要由人类动脉瘤壁的分子发现和初步实验研究组成，而许多细胞特异性机制是从动脉粥样硬化、主动脉瘤、系统性血管或血脑屏障模型推断得出的。这些证据水平及其主要局限性总结在
炎症在颅内动脉瘤进展和破裂中的作用
本节考察了可能促成动脉瘤壁重塑和破裂的炎症通路，其中一些可能与细胞衰老有关。它回顾了关键炎症细胞群体和介质在相互作用的潜在阶段性炎症网络中的贡献。这些通路已被讨论为潜在的治疗靶点，但抗炎干预是否可减缓颅内动脉瘤进展或降低破裂风险仍然
衰老能否成为治疗靶点？
随着越来越多的证据表明衰老细胞对年龄相关疾病（尤其是心血管疾病）有贡献，针对这些细胞的治疗正在被开发（Picos等，2025；Saliev和Singh，2025）。主要方法——"衰老清除剂"，可选择性清除衰老细胞；以及"衰老调节剂"，可调节衰老细胞的有害分泌谱——正在引起关注（Picos等，2025）。
结论
衰老不应仅被视为人口统计学变量，而应被视为一种生物学背景，可能通过衰老相关炎症和壁重塑与动脉瘤生长和破裂相关。年龄与破裂之间关联的不一致性需要新一代自然史研究来区分短期风险与终身累积风险，考虑治疗选择和竞争性死亡率，并检验年龄效应是否随动脉瘤大小变化
基金资助
本项目获得美国国家 Institutes of Health（NIH）资助，项目编号为R01NS109584（TH）、R01AG077780（TH）和R01NS109382（TH）；JSPS KAKENHI Grant Number 23K15673（Hiroki Sato）；Cami Clark研究讲席和Fight Like Frank研究讲席（Hiroki Sato）；Froggy's Drive和Strode Family研究讲席（TM）；Austen L. Dunn研究讲席（TM）；Christopher Gregory研究讲席（TM）；Strode Family研究讲席（TM），来自脑动脉瘤基金会，以及
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文报告的工作。
Takuma Maeda|Hirotaka Sato|Yusuke Nakano|Hiroki Kobayashi|Yushiro Take|Peyton L. Nisson|Oscar Cisneros|Redi Rahmani|Benjamin Jackson|Juliana C. Castro|Misaki Tatsumi|Gia Patel|Evangeline L. Little|Hannah Jackson|Michael T. Lawton|Tomoki Hashimoto|Hiroki Sato
Barrow动脉瘤和AVM研究中心，Barrow神经科学研究所，美国亚利桑那州凤凰城Thomas路350号，邮编85013
