《Ageing Research Reviews》：Traumatic Brain Injury: Multi-Omics Insights into Brain Aging, Neurodegeneration, and Precision Therapeutics
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摘要创伤性脑损伤（TBI）是导致死亡和持续性神经功能障碍的主要原因之一，且日益被认为是加速大脑老化和长期神经退行性过程的一个潜在促成因素。除直接的机械性损伤外，TBI会引发一系列动态的继发性损伤级联反应，涉及慢性神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、突触与轴突退变、代谢紊乱以及
摘要
创伤性脑损伤（TBI）是导致死亡和持续性神经功能障碍的主要原因之一，且日益被认为是加速大脑老化和长期神经退行性过程的一个潜在促成因素。除直接的机械性损伤外，TBI会引发一系列动态的继发性损伤级联反应，涉及慢性神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、突触与轴突退变、代谢紊乱以及血脑屏障破坏。这些分子改变的持续存在及其时间演变可能与内在的衰老机制相互作用，从而促成进行性的神经元功能障碍，并增加对年龄相关性神经退行性疾病易感的风险。因此，TBI所表现出的显著生物学异质性和时间异质性，对传统的诊断、预后评估和治疗手段提出了重大挑战。近年来多组学技术的进步——包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学以及单细胞和空间组学方法——为刻画连接TBI、大脑老化和神经退行性的分子轨迹提供了前所未有的机遇。整合性多组学框架与网络生物学、人工智能、机器学习和因果推断相结合，能够鉴定分子特征、与年龄相关的调控网络、临床相关生物标志物以及可治疗干预的靶点。本综述综合了新兴的多组学见解，探讨TBI可能影响大脑老化和神经退行性疾病进展的分子机制，重点强调分期特异性分子特征、生物标志物发现、患者分层、治疗靶点优先级排序以及精准神经治疗。我们进一步讨论了纵向检测分析、单细胞与空间组学方法以及AI辅助建模在患者分层和治疗优化中的应用。将多组学与系统生物学相结合，可能为研究TBI相关的大脑老化及开发个性化干预措施提供框架，但前瞻性的临床验证仍然至关重要。
引言
创伤性脑损伤（TBI）仍然是全球范围内导致死亡和长期神经功能障碍的主要原因，给患者、照护者和医疗系统带来巨大的健康、社会和经济负担（Zhong等，2025）。由于道路交通事故、跌倒、运动相关创伤、军事创伤和人际暴力等原因，TBI的发生率仍在持续上升，尤其是在低中收入国家，这些地区的神经重症监护和康复服务仍然有限（Molla和Alemu，2025）。除了其直接后果之外，TBI还可能产生持久的分子、细胞和结构性改变，导致慢性认知、情绪、行为和运动功能损害。流行病学和神经病理学研究提示，某些形式的TBI——尤其是中重度损伤和反复性头部冲击——可能会增加日后神经退行性疾病的患病风险；然而，这些关联的强度和特异性会因损伤定义、随访时长、合并症和结局判定方式的不同而有所差异（Singh等，2025）。
尽管神经影像学和神经重症监护领域已取得重大进展，临床管理仍以支持性治疗为主，常规评估手段几乎无法提供关于动态分子变化的信息（Hasan等，2024）。随着高通量组学技术的出现，神经创伤研究发生了革命性变化，并转向采用系统生物学方法来研究神经创伤进展过程中的分子变化（Tedeschi和Popovich，2019）。基因组学、表观基因组学、转录组学、代谢组学、脂质组学和单细胞方法，为炎症、氧化应激、代谢功能障碍、突触重塑和神经退行性变所涉及的调控通路提供了互补信息。然而，单一组学层级仅能携带关于生物学过程的部分信息（Dar等，2023）。因此，联合多组学方法能够重建复杂且相互关联的分子网络，这些网络在调控损伤和恢复过程的进展中发挥着相互协调的作用（Tedeschi和Popovich，2019）。当这些方法与系统生物学、人工智能和前沿计算分析相结合时，有助于实现生物标志物发现、分子分层以及治疗靶点优先级排序（Tedeschi和Popovich，2019）。
多组学整合可以识别炎症信号传导、线粒体生物能量代谢、细胞骨架重塑、突触通讯和代谢的协同变化，而单一平台难以解析这些变化（Abu Hamdeh等，2021）。在TBI中，这些策略可以区分直接的因果驱动因素与下游反应、进行分子亚型分类，并识别在TBI不同阶段发生变化的分子（Abu Hamdeh等，2021）。然而，目前大多数已报告的分子特征仍处于初步阶段，需要在大样本、长期随访、经过外部验证的队列中加以重复验证（Liu等，2025）。在本综述中，我们讨论了TBI生物学、大脑老化、生物标志物开发以及治疗靶点优先级排序方面的多组学研究现状，并指出了当前的局限性以及这些方法在临床转化方面的现实潜力。
章节片段
TBI的病理生理学复杂性
TBI是一种具有异质性且在时间上不断演变的疾病，其生物力学损伤启动了相互作用的细胞和分子反应，这些反应可能持续数小时至数年之久（Katramadou等，2026）。预后差异反映了损伤机制、解剖分布、严重程度、年龄、性别、遗传背景、合并症和免疫反应等方面的不同（Freire等，2023）。这种复杂性使生物标志物的解释和治疗开发更加困难，并支持进行整合性
TBI研究中的组学技术
基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学和单细胞方法，为TBI的遗传易感性、调控反应、细胞状态以及代谢或蛋白水平的后果提供了互补的视角（Dar等，2023）。
多组学数据整合框架
多组学整合旨在重建TBI时空复杂性背后的相互关联的分子网络。通过结合互补的数据集，这些方法可以识别与损伤严重程度、恢复过程和慢性神经退行性变相关的调控枢纽、分子亚型和生物标志物特征（?erban等，2025）。
TBI中的生物标志物发现
多组学方法可能通过捕获神经元、胶质细胞、轴突、血管、炎症和代谢损伤的互补特征来改善TBI生物标志物的发现。由于这些特征会随损伤阶段、生物区室和患者特征而变化，纵向多标志物方法可能比单一孤立生物标志物更具信息量（Dar等，2023）。
分子治疗靶点与药物发现
TBI药物试验成功率有限的现象，可能反映了生物学异质性、时间演变、通路冗余性以及从临床前模型向临床转化能力不足。临床上严重程度相似的患者可能具有不同的炎症、血管、代谢、轴突和蛋白质病变过程的组合，这使得单一分子靶点不太可能对所有患者都产生获益。多组学方法无法消除TBI的生物学和临床复杂性，但它们可能
转化与临床意义
慢性创伤后炎症、轴突退变、血脑屏障功能障碍和异常蛋白质处理，为TBI与日后神经退行性疾病之间的关联提供了生物学上合理的联系（Katramadou等，2026）。一项针对32项研究的荟萃分析显示，TBI后患痴呆症的合并相对风险为1.66（95% CI 1.42–1.93），而一项丹麦全国队列研究报告，全因痴呆的校正风险比（HR）为1.24（95% CI 1.21–1.27），而针对……为1.16（95% CI 1.12–1.22）
未来方向
未来的TBI研究应整合纵向的分子、影像学、生理学和临床数据，以界定具有生物学意义的患者轨迹。单细胞和空间组学方法可以解析细胞和区域异质性，而人工智能和因果建模可以为亚组发现和靶点优先级排序提供支撑（Beard等，2024；Zeiler等，2021）。这些方法需要在多样化、独立的队列中进行前瞻性验证。
结论
TBI是一种具有异质性且在时间上不断演变的疾病，其机械性损伤启动了相互作用的炎症、代谢、血管、突触和神经退行性反应。这些反应与衰老的若干特征存在重叠，包括基因组不稳定性、表观遗传学改变、线粒体功能障碍、蛋白质稳态丧失、细胞衰老、细胞间通讯改变以及再生能力受损。现有证据支持如下观点：TBI可能加速或
资助
作者谨向国王サル曼残疾人研究中心致以感谢，该中心通过研究小组编号KSRG-2026-361为本文工作提供了资金支持。
CRediT作者贡献声明
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利益冲突声明
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致谢
作者谨向国王サルマン残疾人研究中心致以感谢，该中心通过研究小组编号KSRG-2026-361为本文工作提供了资金支持。
Alaa Shafie|Amal Adnan Ashour|Muhanad Musaad Alhujaily|Farah Anjum|Farheen Akhtar|Md. Imtaiyaz Hassan
沙特阿拉伯塔伊夫大学应用医学科学学院临床检验科学系，邮编11099，塔伊夫21944
