《International Journal of Women's Health》：Ultra-Processed Food Intake, Circulating NMR Metabolomic Signatures and Risk of Osteoarthritis in Women
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摘要
目的：关于超加工食品（ultra-processed food，UPF）摄入与女性骨关节炎（osteoarthritis，OA）风险之间统计关联的前瞻性证据较为稀少；女性承受着不成比例的OA负担，并具有独特的代谢和炎症特征；且UPF摄入的循环生物学
摘要
目的：关于超加工食品（ultra-processed food，UPF）摄入与女性骨关节炎（osteoarthritis，OA）风险之间统计关联的前瞻性证据较为稀少；女性承受着不成比例的OA负担，并具有独特的代谢和炎症特征；且UPF摄入的循环生物学相关因素尚未在统一分析框架下与OA风险进行整合分析。
对象与方法：在一项前瞻性多组学分析中，研究人员纳入了基线无OA的女性，其基于NOVA分类的UPF摄入量由重复的Oxford WebQ 24小时膳食记录重建而来。Cox比例风险模型（以年龄为时间尺度）评估了UPF每增加1个标准差（SD）及按四分位数分组时的风险比（hazard ratio，HR），并调整了种族、教育程度、收入、吸烟、饮酒、体力活动和总能量摄入（模型2）；稳定化逆概率加权（inverse probability weighting，IPW）处理了UPF数据可得性偏倚。Nightingale NMR代谢组学和Olink蛋白质组学特征依次进行筛选（UPF-组学关联、组学-OA关联；错误发现率FDR<0.05）；候选相关特征通过主成分分析汇总为UPF相关组学特征。研究人员采用两阶段相关筛选而非正式因果中介分析。值得注意的是，61.8%的女性队列缺乏有效的UPF膳食记录；研究人员应用了具有双重截断阈值的稳定化逆概率加权（IPW）以减轻膳食数据缺失可能导致的的选择偏倚。
结果：在13,122名具有UPF数据的女性中（基础女性OA队列为34,322人），累计发生膝OA 528例、髋OA 473例、任意OA 1,908例、膝/髋OA 963例、手OA 57例。模型2显示，UPF每增加1个标准差与任意OA（HR 1.070，95% CI 1.023–1.120，P=0.003）和膝/髋OA风险升高相关（HR 1.072，95% CI 1.005–1.143，P=0.035）；UPF最高四分位数与膝OA风险升高28.8%相关；经能量调整和IPW加权分析得到一致估计值，而在模型3中调整肥胖指标后关联完全减弱。UPF摄入与178个NMR特征相关（FDR<0.05），包括GlycA、omega-6/亚油酸百分比及HDL相关脂蛋白指标。合并的PCA NMR特征独立预测了膝OA风险升高（HR 1.187，95% CI 1.124–1.253，P<0.001）和任意OA风险升高（HR 1.104，95% CI 1.070–1.139，P<0.001）。在探索性Olink蛋白质组学分析中，5种蛋白质在FDR<0.05水平上与UPF摄入相关，但无蛋白质通过预设的UPF关联和OA风险两阶段FDR筛选；名义显著的Olink信号仅在补充材料中报告，仅视为产生假设的结果。
结论：较高的UPF摄入与女性OA风险轻度升高相关；NMR炎症和脂质代谢特征提供了与肥胖通路重叠的探索性生物学背景。
关键词：超加工食品；骨关节炎；NMR代谢组学；Olink蛋白质组学；多组学
论文解读
一、研究背景与问题
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是老年人慢性疼痛、活动受限和丧失独立生活能力的主要原因，膝和髋关节受累尤为突出，且随着人口老龄化和肥胖流行，全球疾病负担持续上升。女性承担着远高于男性的OA相关残疾负担：OA患病率在更年期前后急剧升高，女性症状更严重、接受全关节置换术的比例也高于同龄男性。女性特有的因素——包括生殖生命周期中的激素变化、身体成分与关节生物力学差异、绝经后女性肥胖和代谢综合征患病率更高等——被广泛用于解释这种超额负担。在缺乏疾病修饰疗法的情况下，识别包括饮食在内的可改变风险因素是公共卫生的优先事项。然而，针对女性OA风险膳食决定因素的证据仍然有限，且以往研究多集中于关节置换终点和特定微量营养素，而非整体饮食质量或食品加工程度。
过去二十年间，高收入国家的食品供应显著转向超加工食品（ultra-processed food，UPF），其依据NOVA分类定义为由食品物质、添加剂和化妆品成分制成的工业配方，旨在提供便利性、适口性和较长保质期。UPF目前占部分欧洲和北美人群总能量摄入的一半以上，引发对其心脏代谢和炎症后果的广泛关注。一项严格对照的住院喂养试验表明，即使宏量营养素组成匹配，超加工饮食仍比未加工饮食导致更大的随意能量摄入和体重增加，建立了食品加工与短期代谢风险之间的直接因果联系。多条生物学通路被提出作为UPF与关节病理之间的合理桥梁，包括正能量平衡和肥胖、以糖蛋白乙酰（glycoprotein acetyls，GlycA）等标志物为基础的低度全身性炎症、循环脂肪酸组成和脂蛋白亚类的改变，以及肠道菌群紊乱对肠-关节轴的下游效应。热加工和重组食品也是晚期糖基化终末产物的主要膳食来源，后者可在软骨基质中累积并随年龄增长导致软骨僵硬和软骨细胞功能障碍。
相比之下，将UPF摄入与肌肉骨骼结局联系起来的前瞻性证据相对稀少。OA的膳食研究迄今集中在单一营养素或整体膳食模式上，而非整体食品加工程度。关键的是，尚无大规模前瞻性研究整合多组学分析来描述UPF与OA风险之间候选生物学中间体，专门针对女性——这一承担更重OA残疾负担的群体——的研究则更为缺乏。
二、研究开展内容与结论
研究人员开展了一项前瞻性多组学分析，以女性为研究对象，利用从经验证的Oxford WebQ 24小时膳食工具重建的基于NOVA的UPF暴露、ICD-10定义的新发OA事件、Nightingale Health平台的NMR代谢组学（主要机制层）和UKB-PPP的Olink蛋白质组学（探索层）。研究目标有三：（i）量化UPF摄入与女性膝、髋、膝/髋和任意OA新发风险之间的关联，校正社会人口学、生活方式和能量摄入混杂因素，并通过逆概率加权处理选择偏倚；（ii）识别与UPF摄入和OA风险共同相关的循环相关因素；（iii）将这些特征汇总为UPF相关组学特征并评估其与OA的关联。
研究得出以下主要结论：在模型2中，UPF每增加1个标准差与任意OA（HR 1.070，95% CI 1.023–1.120，P=0.003）和膝/髋OA（HR 1.072，95% CI 1.005–1.143，P=0.035）风险升高相关；膝OA连续模型呈临界显著（HR 1.087，P=0.050），最高UPF四分位数与膝OA风险升高28.8%相关（HR 1.288，P=0.047）。经能量调整和IPW加权后结果保持一致。在模型3中额外调整BMI、腰围和糖尿病后关联完全减弱，提示UPF与OA的关联在很大程度上通过肥胖/代谢轴发挥作用。UPF摄入与178个NMR特征相关（FDR<0.05），主要包括GlycA、脂肪酸组成改变和HDL相关脂蛋白指标；PCA衍生的UPF相关NMR特征在未调整肥胖指标的模型中独立预测了膝OA（HR 1.187，P<0.001）和任意OA（HR 1.104，P<0.001）风险升高。Olink蛋白质组学因样本量和事件数有限仅为探索性结果，无稳定蛋白质中介被验证。该研究发表在《International Journal of Women's Health》。
三、主要关键技术方法
本研究采用的关键技术方法包括：（1）基于NOVA分类和Oxford WebQ重复24小时膳食记录重建UPF摄入暴露；（2）Cox比例风险模型（年龄为时间尺度）评估UPF与OA风险的关联，并采用稳定化逆概率加权（IPW）双重截断（1st/99th和5th/95th百分位数）处理UPF膳食数据缺失（61.8%）导致的选择偏倚；（3）Nightingale Health平台NMR代谢组学作为主要机制层，Olink平台UKB-PPP蛋白质组学作为探索性补充层；（4）两阶段FDR控制的相关筛选（UPF-组学关联、组学-OA关联）识别候选桥接相关特征，再通过主成分分析（PCA）提取第一主成分构建UPF相关组学特征；（5）多项敏感性分析包括能量调整UPF指标、排除随访早期事件、限制性立方样条（RCS）非线性检验等。样本队列来源于英国生物银行（UK Biobank），基础女性OA队列34,322人，其中13,122人有有效UPF数据。
四、研究结果
1. 研究人群与UPF暴露分布
基础女性OA队列包含34,322名女性，13,122人（38.2%）具有有效UPF克/天数据。随访期间发生膝OA 528例、髋OA 473例、任意OA 1,908例、膝/髋OA 963例、手OA 57例。Olink重叠样本为1,343人，其中膝OA 50例、任意OA 177例。UPF四分位数间的基线年龄、BMI、腰围、吸烟、饮酒、体力活动和总能量摄入存在差异，说明UPF摄入与社会人口学和代谢背景相关。
2. UPF克/天与OA风险
模型2显示，UPF每增加1个标准差，任意OA风险升高7.0%（HR 1.070，95% CI 1.023–1.120，P=0.003），膝/髋OA风险升高7.2%（HR 1.072，95% CI 1.005–1.143，P=0.035）；膝OA呈方向一致的临界关联（HR 1.087，P=0.050），髋OA无明确关联。四分位分析中，最高四分位数（Q4）相比最低四分位数（Q1）膝OA风险升高28.8%（HR 1.288，P=0.047；趋势P=0.018），任意OA风险升高13.9%（HR 1.139，P=0.051；趋势P=0.019），呈弱但方向一致的剂量梯度。
3. 替代UPF指标、IPW与肥胖/代谢调整
经能量调整的UPF（克/1,000千卡）仍与任意OA相关（HR 1.067，P=0.004），说明结果不能完全由总能量摄入解释。IPW加权分析中任意OA HR在两种截断规则下保持稳定（HR 1.074–1.077，P=0.002–0.003）；膝OA的IPW加权HR约1.08（P=0.068–0.083），信号较弱。模型3调整BMI、腰围和糖尿病后，膝OA HR衰减至1.025（P=0.565），任意OA HR衰减至1.040（P=0.090），提示UPF与肥胖/代谢背景及OA风险之间存在实质性重叠，但也可能因调整因素位于因果通路上导致过度调整。
4. 非线性分析
限制性立方样条模型显示UPF克/天与任意OA之间存在总体显著关联（总体P=0.010），但无非线性证据（非线性P=0.341）；膝OA总体关联未达常规显著水平（总体P=0.115）。结果支持弱单调剂量梯度而非阈值效应。
5. UPF相关NMR代谢组特征
以主要暴露UPF克/天计，178个NMR特征在FDR<0.05水平上与UPF摄入显著相关，涉及脂肪酸组成、脂蛋白和脂质亚类、氨基酸及炎症/代谢相关指标。代表性候选特征包括omega-6脂肪酸占总脂肪酸百分比、亚油酸占总脂肪酸百分比、多不饱和/单不饱和脂肪酸比值、单不饱和脂肪酸占总脂肪酸百分比、多种HDL相关脂质组成指标及GlycA。较高UPF摄入对应脂肪酸组成改变、脂蛋白组成异常和代谢相关炎症增强的循环表型。
6. UPF相关组学特征与OA
UPF相关NMR特征的主成分汇总与OA风险正相关。在模型2中，该特征与膝OA（HR 1.187，95% CI 1.124–1.253，P<0.001）和任意OA（HR 1.104，95% CI 1.070–1.139，P<0.001）显著相关；额外调整UPF克/天后仍保持关联（膝OA HR 1.266，任意OA HR 1.106）。但在模型3调整BMI、腰围和糖尿病后，该特征不再与OA相关，提示组学表型与肥胖/代谢背景存在大量重叠。
7. Olink探索性分析与敏感性分析
Olink蛋白质组学仅为探索性分析，仅5种标志物在FDR水平上与UPF暴露显著相关，未识别出稳定的UPF-OA蛋白质中介。敏感性分析确认UPF摄入与任意OA的关联是最稳健的发现，而膝OA关联为临界性且对模型调整敏感。
五、讨论部分总结与研究结论
讨论部分指出，这是首个以NMR代谢组学为主要机制层、以Olink蛋白质组学为探索补充的大规模前瞻性女性队列研究，探讨UPF-OA关联。核心发现包括：较高UPF摄入预测女性膝/髋和任意OA风险升高约7%，最高四分位数膝OA风险升高28.8%；NMR代谢组学识别出一致的炎症和脂质代谢特征桥接UPF与OA，构成主要机制证据；Olink蛋白质组学未检测到稳定蛋白质中介。UPF摄入与omega-6/亚油酸百分比及多不饱和/单不饱和脂肪酸比值呈负相关、与单不饱和脂肪酸组成和GlycA正相关的发现，与循环亚油酸和omega-6生物标志物与心血管疾病和2型糖尿病风险呈负相关的既往观察一致，提示这些特征反映的代谢环境总体上对心脏代谢不利，并可能与关节健康相关。
研究结论为：在女性前瞻性多组学分析中，较高UPF摄入与任意OA和膝/髋OA新发风险轻度升高相关，膝OA呈临界但方向一致的信号。较高UPF摄入与涵盖全身性炎症、脂肪酸代谢紊乱和HDL脂蛋白谱异常的广泛NMR代谢组表型相关；未调整肥胖指标时，PCA衍生的UPF-NMR特征独立预测OA风险升高，提供指向肥胖相关代谢通路重叠的探索性相关证据。Olink蛋白质组学结果仅为探索性补充数据，无稳定机制信号。该发现为产生假设性质，将关节健康纳入限制UPF可能相关的女性慢性结局谱系，并识别了需后续验证的候选循环生物学特征——最突出的是GlycA和脂肪酸组成。所有循环代谢标志物均仅在基线时与膳食评估同时横断面测量一次，缺乏纵向重复生物标志物数据，无法建立因果时间顺序，NMR特征提示的肥胖相关代谢通路仍属探索性相关假设而非已验证的因果机制。
