《Lung Cancer: Targets and Therapy》：Unilateral Scleral Icterus as a Rare Presentation of Choroidal Metastasis in Transdifferentiated EGFR-Mutant Lung Cancer: A Case Report and Review of the Literature
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单侧巩膜黄染是一种极为罕见的临床发现，通常不伴系统性高胆红素血症。研究人员报道一例28岁男性患者，经活检证实为源于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的转分化神经内分泌肺癌，以右眼颞侧巩膜无痛性局限性黄染起病，无系统性黄疸表现。眼科检查显示患眼视力减退，颞侧
单侧巩膜黄染是一种极为罕见的临床发现，通常不伴系统性高胆红素血症。研究人员报道一例28岁男性患者，经活检证实为源于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的转分化神经内分泌肺癌，以右眼颞侧巩膜无痛性局限性黄染起病，无系统性黄疸表现。眼科检查显示患眼视力减退，颞侧脉络膜视网膜隆起肿物。B超示穹隆状病变厚6 mm，内部中等反射。包括血清胆红素与肝酶在内的实验室检查正常，全身影像未见肝胆病变。患者诊断为脉络膜转移，行紧急外照射放疗序贯全身化疗。单侧巩膜黄染归因为脉络膜转移相关的局部黄染性（xanthochromic）改变。本例强调单侧巩膜黄染可作为脉络膜转移的罕见眼征。据研究人员所知，此为首例由转分化神经内分泌肺癌脉络膜转移表现为单侧巩膜黄染的报道。既往单侧巩膜黄染报道多关联结膜下或脉络膜上腔出血、既往眼手术、局部面部恶性病变或治疗相关血管改变，而非转移浸润。本报告拓展单侧巩膜变色鉴别诊断，并强调肿瘤患者出现新发眼部发现时及时眼科评估的重要性，即便无视觉症状或生化黄疸证据。同时凸显眼科与肿瘤科多学科协作识别晚期恶性肿瘤非典型表现的价值。
研究背景与动机：巩膜黄染（scleral icterus）传统上反映系统性高胆红素血症，胆红素于富含弹性蛋白的巩膜沉积，且几乎均为双侧。单侧巩膜黄染文献极少见，既往机制多归为局部血管阻塞、眼眶炎症、出血后含铁血黄素沉积、颈动脉海绵窦瘘、术后或创伤性血管破坏等，纯粹由局部肿瘤浸润所致者极罕见。在肺癌谱系中，脉络膜因血供丰富成为眼内转移最常见部位（占眼内转移80%–90%），肺腺癌尤以EGFR突变经多线系统治疗长期生存后，可现非典型转移位点。然而EGFR突变NSCLC经治疗发生小细胞样神经内分泌转分化（histological transdifferentiation）并出现脉络膜转移、以单侧巩膜黄染为首发眼征，尚未见报道。该研究即在此空白下，由Oz Levinkron与Thubeena Manickavasagar等发表于《Lung Cancer: Targets and Therapy》，通过单例深度表型刻画，拓展单侧巩膜黄染鉴别谱并印证多学科会诊价值。
主要技术方法与样本来源：研究为单中心病例报告，样本为一名28岁男性复发IV期EGFR突变NSCLC转分化高级别神经内分泌癌患者，肿瘤分子基线由循环肿瘤DNA（ctDNA）下一代测序（NGS）确立EGFR exon 19缺失、TP53、MAPK3突变及CCNE1扩增，进展后肝穿组织NGS确认持续EGFR 19del与TP53突变及小细胞分化。眼科评估含最佳矫正视力、裂隙灯与前节检查、散瞳眼底镜、B型超声（B-scan ultrasonography）测厚与反射性、增强脑眶MRI（T1钆对比）定位 intraocular 病变；实验室排除高胆红素血症与溶血；治疗反应通过放疗后临床随访与影像对照判定。
研究结果：
病例展示（Case Presentation）：患者右眼颞侧巩膜扇形黄染，无结膜充血、突眼或眼动受限，右眼视力降至6/36。肿瘤史示2023年因ctDNA NGS启始奥希替尼（Osimertinib）16个月无进展，进展后换卡铂-培美曲塞联合Amivantamab，再序贯阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，8月后新发肝转移，活检示小细胞癌分化伴原EGFR/TP53驱动，证实质性转分化；肝骨进展改环磷酰胺+多柔比星+长春新碱（CAV）一周期后出现眼征转眼科。
眼科发现（Ophthalmic Findings）：眼底见颞侧大而隆起脉络膜视网膜肿物；B超穹隆状6 mm厚中等反射；血清胆红素、肝酶、溶血筛查正常；增强MRI示右眼球外上16 mm转移突入玻璃体伴眼内出血，并多发脑微转移，无肝胆异常。
诊疗（Management）：右眼紧急外照射20 Gy/5次，续CAV，该部位无临床进展。
讨论（Discussion）：单侧巩膜黄染既往14例综述均伴系统高胆红素或局部血管现象，本例血清胆红素正常而呈扇形局部黄染，属第二组（正常胆红素+局部脉络膜病变致黄染液沉积）。研究人员认为机制更可能为转移灶内出血黄染分解或肿瘤诱导脉络膜渗液致结合胆红素外溢至结膜下，而非真正胆红素沉积。“黄染样”外观实乃肿瘤结构性/血管性改变模拟。肺脉络膜转移多单侧单灶、眼底呈黄奶油色伴视网膜下液，本例以巩膜黄染为表象补充其非典型眼征谱。长期多线治疗生存使罕见位点转移显现，EGFR突变转分化神经内分泌表型下眼转移未被充分表征，本例补足该空白。
结论（Conclusion）：单侧巩膜黄染为少见证象，早期识别可及时影像与放疗保视。本例示肿瘤患者新发单侧眼变色即使无视觉主诉亦需紧急眼科评估，诊断处置需肿瘤科与眼科联合专长。
研究意义：该文首报EGFR突变NSCLC转分化神经内分泌癌脉络膜转移以单侧巩膜黄染呈现，证正常胆红素不排除恶性巩膜变色，将“单侧巩膜黄染”鉴别诊从血管/炎症/术后框架扩至转移浸润框架，并为晚期肺癌非典型转移监测提供眼征切入点。
