《OncoTargets and Therapy》：The Feasibility of Combining Cost-Effectiveness, Bayesian Meta-Analysis and Meta-Regression Techniques When Evaluating Melanoma Treatment Methods
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背景：黑色素瘤的治疗包括手术、化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗。尽管治疗进展使死亡率下降，但发病率的上升凸显了成本效果分析（cost-effectiveness analysis）日益增长的重要性。将成本效果评价与贝叶斯元分析（Bayesian meta-ana
背景：黑色素瘤的治疗包括手术、化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗。尽管治疗进展使死亡率下降，但发病率的上升凸显了成本效果分析（cost-effectiveness analysis）日益增长的重要性。将成本效果评价与贝叶斯元分析（Bayesian meta-analysis）和元回归（meta-regression）相结合，可增强对异质性证据的综合。
方法：研究人员在PubMed、MEDLINE和MEDLINE Ultimate中进行了系统性文献检索，以识别报告黑色素瘤质量调整生命年（quality-adjusted life years, QALYs）和直接治疗成本的研究。采用非信息先验（non-informative priors）的贝叶斯元分析来得出合并估计值并量化不确定性。
结果：共识别出272项研究，其中仅有限子集符合纳入标准。这些研究在治疗、人群、时间范围、视角和成本方面表现出显著的异质性。基于一项研究所提供效应的元分析显示，在BRAF突变型和野生型人群中，与抗PD-1（Anti-PD1）→ 双靶向治疗（Bi-TT）和Bi-TT → Anti-PD1等治疗序列相比，化疗以QALYs衡量的有效性较低。相对于联合和序列治疗方案，化疗、伊匹木单抗（ipilimumab）和抗PD-1（Anti-PD1）的成本较低。基于另一项研究所提供效应的元分析显示，治疗成本随疾病分期（≥IIIA）的进展而增加，并在晚期黑色素瘤中表现出更大的变异性。
结论：这种组合方法学方法增强了估计值的稳健性和可比性。在治疗策略和疾病分期中观察到的临床有效性和成本的变异性，对医疗决策和资源配置具有重要意义。
引言
论文首先报告了黑色素瘤的全球流行病学数据。根据世界卫生组织2022年的数据，全球黑色素瘤发病案例为331,722例，是第17位常见恶性肿瘤，年龄标准化发病率为3.2/10万。欧洲、北美和大洋洲的发病率较高，分别为10.4/10万、16.3/10万和29.8/10万，其中澳大利亚最高，达到37.0/10万。男性发病率普遍高于女性，全球男性和女性分别为3.7/10万和2.9/10万。欧洲男女发病率差异较小，而亚洲发病率较低。至74岁的黑色素瘤患病风险，女性和男性分别为1:74和1:66。大多数欧洲国家的五年生存率在80%至90%之间，但部分东欧国家较低（如保加利亚为50%）。在死亡率方面，黑色素瘤位列恶性肿瘤相关死亡的第22位，全球年龄标准化死亡率为0.53/10万，北美、欧洲和大洋洲的死亡率较高，且男性高于女性。随着时间推移，死亡率下降而发病率上升，这与检测方法改善和生活方式相关风险因素增强有关。
黑色素瘤的主要风险因素包括来自阳光和日光浴床的紫外线辐射、儿童期晒伤、皮肤上多发性（>100）色素痣、非典型痣、家族史中的黑色素瘤或皮肤癌、既往黑色素瘤诊断、其他恶性肿瘤病史（尤其是甲状腺癌、软组织癌、宫颈癌和急性髓系白血病）、高终身酒精摄入、免疫功能低下（如HIV感染、移植、非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病）、高龄、肤色白皙、浅色眼睛、雀斑、Fitzpatrick量表II型皮肤（易晒伤且不易晒黑）等。遗传因素包括CDKN2A、CDK4、BAP1、MITF、TERT、ACD、TERF2IP、POT1突变，MC1R变异，以及金色或红色头发。着色性干皮病（xeroderma pigmentosum, XP）患者风险也更高。
黑色素瘤的治疗类型包括手术、化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗，此外还有临床试验中的疫苗治疗。在卫生经济学评价中，常用质量调整生命年（quality-adjusted life years, QALY）、以货币单位计量的直接成本和增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）作为指标。QALY将生存时间和生活质量合并为单一指标，效用值设定为死亡为0、完全健康为1，生存时间来自临床试验或马尔可夫模型等外推模型。效用值通过问卷调查获取。ICER为两种治疗成本之差与QALY之差的比例，表示每获得一个QALY所需的成本。QALY本质上是一种效应量指标，可比较不同治疗和不同疾病状态。元分析能够合并各研究或各组的结果，同时考虑研究间差异，并可通过元回归进一步分析异质性来源。应用元分析的前提是提供效应量及其标准误。本文旨在回答该方法在黑色素瘤治疗经济评价中的可行性问题，并鼓励在成本效果分析或成本效用分析中报告方差估计量或可信区间。
材料与方法
研究人员在MEDLINE、MEDLINE Ultimate和PubMed数据库中进行了文献检索，检索式为(melanoma) AND (treatment) AND (cost-effectiveness)，并将范围限制为近十年发表且针对人类的研究。检索于2026年3月6日执行。共从PubMed获得187篇文献，从MEDLINE和MEDLINE Ultimate合计获得96篇，总计283篇；去除2篇重复后，检查了281篇文献及补充材料。只有7项研究提供了置信区间，使标准误的计算成为可能。
随后采用非信息先验的贝叶斯元分析，该方法尤其适用于数量不等的异质性结果合成，可提供合并效应量及可信区间，并通过将各研究效应收缩至总体均值来提高估计的可靠性，且不要求数据正态分布。计算使用R Statistics 4.5.2中的bayesmeta包，该包也支持元回归。标准误根据作者报告的95%置信区间除以1.96（对应95%置信区间的临界值）计算。纳入元分析的数据见补充表S1。
结果
第一项研究评估了法国BRAF突变型和野生型黑色素瘤患者的九种序贯治疗策略，包括免疫肿瘤疗法（伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、NIVO+IPI联合）和靶向疗法（BRAF抑制剂单药、BRAF+MEK抑制剂联合）。研究采用包含一线治疗、后续治疗和死亡三个状态的多状态模型，时间范围为10年，数据来自26家医院的1,719名患者。各治疗序列的QALY点估计范围为1.1至3.2，治疗成本点估计范围为151,475至558,168欧元。贝叶斯元分析得到的QALY合并估计为1.71（95%可信区间：1.31至2.19），元回归中治疗类型作为调节变量的可信区间为0.26[0.05;0.47]，不包含零，表明不同治疗类型间的QALY差异显著。具体而言，化疗在QALY方面低于Anti-PD1 → Bi-TT 2和Bi-TT 2 → Anti-PD1序列。直接治疗成本的合并估计为214,251欧元（95%可信区间：185,453至242,960欧元），调节变量“治疗类型”的可信区间为44,344.13[3355.71;86,069.53]，化疗、伊匹木单抗或抗PD-1治疗的成本低于某些序列治疗。但该结论仅为说明性示例，因为所有效应均来自同一项研究。
第二项研究在荷兰和丹麦背景下，使用马尔可夫决策模型比较了肿瘤浸润淋巴细胞（tumour-infiltrating lymphocytes, TIL）治疗与伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤的成本效果。TIL治疗的QALY为3.52（可信区间3.30至4.59），伊匹木单抗为2.46（可信区间1.47至3.41）；TIL的终身未贴现社会成本为347,168欧元，伊匹木单抗为433,634欧元。研究结论认为TIL治疗具有成本效果。
第三项研究分析了美国晚期黑色素瘤患者接受伊匹木单抗或gp100多肽疫苗治疗的临床试验数据。gp100治疗组的QALY为1.67（95%置信区间[1.31,3.28]），平均成本为89,000美元；伊匹木单抗组QALY为4.72（95%置信区间[3.10,6.37]），平均成本为238,000美元。伊匹木单抗更有效但成本更高。
第四项研究比较了香港晚期黑色素瘤患者基于达卡巴嗪的标准治疗与基于帕博利珠单抗的治疗。达卡巴嗪组QALY为1.65（95%置信区间[0.86,2.59]），成本为47,124美元；帕博利珠单抗组QALY为4.27（95%置信区间[4.06,4.48]），成本为140,612美元，同样更有效但成本更高。
第五项研究评估了斯洛文尼亚临床实践中IIIc/IV期皮肤黑色素瘤患者接受电化学治疗的早期成本效果。对于以皮肤症状为主的患者QALY为0.66（95%置信区间[0.54,0.74]），部分或完全缓解者为0.72（95%置信区间[0.66,0.80]），复发状态为0.66（95%置信区间[0.54,0.74]），成本为4,333欧元（95%置信区间[4,139,4,533]）。这些研究由于时间范围和成本类型不同，无法与第一项研究合并。
第六项研究是加拿大基于人群的队列研究，评价伊匹木单抗作为转移性黑色素瘤二线单药治疗的成本效果，与接受非伊匹木单抗治疗的患者相比，增量QALY为0.40（95%置信区间0.17至0.64），增量成本效果比（ICER）为225,885加元（95%置信区间149,876至477,082加元），在常规支付意愿阈值下未显示成本效果。
第七项研究基于爱尔兰医疗系统视角，评估了5年期间按疾病分期计算的黑色素瘤累积治疗成本，考虑了临床实践变化、剂量消耗百分比以及局部区域和远处复发百分比。模型涵盖从IA期（局部薄黑色素瘤，厚度≤1毫米，无淋巴结转移）到IV期（远处转移）的九个初始分期。阶段加权的最佳估计总成本为20,268欧元，但每阶段平均成本从IA期的4,269欧元到IV期的122,985欧元不等，IV期成本是IA期的二十五倍以上。贝叶斯元分析得到5年内黑色素瘤管理直接成本的合并估计为6,232欧元（95%可信区间5,711至6,753欧元）。元回归中疾病分期作为调节变量的可信区间为11,210.80[7476.98;15,130.67]，不包含零，表明不同分期成本差异显著。IIIA期及以后分期的治疗成本显著更高，且晚期患者成本估计的区间更宽，提示成本变异性更大。同样，该结论仅为说明性示例。
讨论
本文展示了结合成本效果、贝叶斯元分析和元回归技术的优势，包括获得更可靠、更稳定的估计，以及对各研究间差异进行更精确的推断。应用元分析技术的必要条件是在发表的研究中报告不确定性度量（如置信区间或可信区间），但目前仅有少数论文提供这些信息。当前分析显示，在BRAF突变型和野生型黑色素瘤患者中，化疗的QALY低于Anti-PD1 → Bi-TT 2和Bi-TT 2 → Anti-PD1序列；化疗、伊匹木单抗或抗PD-1治疗的成本低于某些序列治疗；IIIA期及以上分期的治疗成本更高，且晚期成本变异性更大。这些结果仅基于两项单独研究，但通过分层贝叶斯元分析可以在考虑同一研究内结果相关性的基础上合并多项研究。
该方法存在一些局限性。报告方差估计量的研究很少。本研究中标准误是在正态性假设下从置信区间计算的，而QALY等指标通常并非正态分布。贝叶斯元分析本身不要求正态性，但从95%置信区间提取标准误则需要。ICER作为比率，其标准误计算通常较复杂，尤其在数值接近零时不稳定。估计ICER方差需要特殊方法，如基于Fieller定理的计算或bootstrap方法（包括偏倚校正和加速bootstrap）。随着软件发展，这些方法有望更易获得。另一种可选方法是基于增量净效益（incremental net benefit, INB）的比较效率研究，INB的正负可直接区分干预是否具有成本效果。INB方法曾用于儿童肺炎球菌疫苗接种的成本效果元分析，但引入比较者作为另一变异来源。希望本演示能鼓励研究者未来在报告中提供方差估计，以支持稳健且具有代表性的元分析。结合方法学增强了估计的稳健性和可比性，临床有效性和成本在治疗策略及疾病分期中的变异性对医疗决策和资源配置具有重要影响。
