《Food and Waterborne Parasitology》：Trichinella spiralis infection remodels intestinal neurotransmitter metabolism during LPS-induced systemic inflammation
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摘要
寄生性蠕虫能够调节宿主炎症反应，但这种调节是否涉及肠道神经化学环境的重塑仍不清楚。本研究探讨了旋毛虫（*Trichinella spiralis*）感染是否在脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的全身性炎症期间改变肠道神经递质
摘要
寄生性蠕虫能够调节宿主炎症反应，但这种调节是否涉及肠道神经化学环境的重塑仍不清楚。本研究探讨了旋毛虫（*Trichinella spiralis*）感染是否在脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的全身性炎症期间改变肠道神经递质相关代谢。研究人员建立了LPS诱导的炎症模型以及旋毛虫感染联合LPS刺激模型。感染后14天，对小鼠进行LPS刺激，评估炎症反应和十二指肠神经递质相关代谢物。旋毛虫感染降低了血清TNF-α和IL-1β水平，并减轻了LPS诱导的肺部病理损伤。靶向液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）分析显示十二指肠组织中存在处理特异性的神经化学特征。在基础条件下，旋毛虫感染增加了组胺水平，并降低了去甲肾上腺素、5-羟基吲哚乙酸和黄尿酸的水平。在LPS刺激期间，与单独LPS刺激相比，既往旋毛虫感染与多巴胺、肾上腺素、左旋多巴、5-羟色氨酸、组胺和酪胺水平升高相关。这些变化表明，旋毛虫感染重塑了肠道中酪氨酸、组氨酸和色氨酸相关的神经化学通路。受试者工作特征（Receiver operating characteristic, ROC）分析进一步鉴定出若干能将LPS刺激小鼠与旋毛虫感染联合LPS刺激小鼠区分开来的代谢物，尽管这些候选标志物需要在更大的独立队列中验证。综上，研究人员的研究结果表明，肠道神经化学重塑可能是蠕虫相关抗炎调节中此前未被充分认识的组成部分。
**旋毛虫感染重塑肠道神经递质代谢以缓解LPS诱导的全身性炎症——论文解读**
**一、研究背景与科学问题**
寄生性蠕虫是一类结构复杂的多细胞真核生物，具有漫长的生活史，能够在与宿主长期共进化过程中建立起精细的互作关系。蠕虫感染仍是全球重要的公共卫生负担，常导致营养不良和组织损伤。然而，支持“卫生假说”的流行病学证据揭示了一个悖论：现代社会蠕虫感染的消除与自身免疫性疾病和过敏性疾病发病率的显著上升相关。研究表明，蠕虫暴露诱导的免疫改变能够改善包括哮喘、多发性硬化和炎症性肠病在内的免疫介导性疾病。这些观察提示，蠕虫作为古老的共进化伙伴，在训练宿主免疫系统和维持免疫稳态中发挥关键作用。
作为高能量需求的多细胞寄生虫，蠕虫高度依赖宿主来源的营养物质，与宿主代谢建立密切联系。以往研究已证明蠕虫感染能够深度重塑宿主氨基酸、脂质和碳水化合物代谢以及胆汁酸循环。此外，蠕虫还可能通过调节肠道菌群间接影响宿主代谢，例如促进乳杆菌属和双歧杆菌属的扩增并调节短链脂肪酸的产生。然而，这些代谢转变正逐渐被认识到不仅是营养适应，更是对信号分子的策略性操纵。肠道作为感染的主要靶器官，同时是代谢和神经调节过程的中枢枢纽。
肠道常被称为“第二大脑”，拥有肠神经系统（enteric nervous system, ENS），这是一个由数百万神经元组成的复杂网络。ENS通过合成和释放多种神经递质精确调节肠道运动、分泌和黏膜屏障完整性。关键的神经化学信使正是蠕虫已知能够重编程的代谢通路（如色氨酸和酪氨酸代谢）的下游产物。尽管近期证据表明蠕虫感染可通过重塑神经递质网络调节宿主反应，但旋毛虫——一种以免疫调节能力著称的寄生虫——改变肠道神经化学景观的具体机制仍不清楚。
基于此，研究人员提出假设：旋毛虫感染肠道期诱导的免疫反应能够减轻LPS诱导的炎症，且旋毛虫感染通过主动重塑宿主肠道神经递质谱来建立一个保护性的“神经-代谢界面”。
**二、研究设计与技术方法**
研究人员建立了LPS诱导的全身性炎症小鼠模型和旋毛虫感染联合LPS刺激模型。实验使用六周龄雄性C57BL/6J野生型小鼠，分为四组：对照组（Con, n=3）、旋毛虫感染组（n=6）、LPS处理组（n=8）以及旋毛虫感染后LPS处理组（T. spiralis_LPS, n=6）。旋毛虫（ISS534株）肌幼虫从Wistar大鼠中分离，以250条/只经口灌胃感染小鼠。LPS（来自大肠杆菌O111:B4）以1 mg/mL浓度腹腔注射，感染后14天进行LPS刺激，6小时后采集样本。
主要技术方法包括：组织病理学评估（苏木精-伊红染色）评估肺损伤程度，ELISA检测血清促炎细胞因子TNF-α和IL-1β水平，以及基于LC–MS/MS的靶向神经递质代谢组学分析，定量检测16种神经递质及相关代谢物。数据分析采用偏最小二乘判别分析（partial least squares discriminant analysis, PLS-DA）、层次聚类热图、定量箱线图以及受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析，以评估各代谢物的区分能力。
**三、研究结果**
**3.1 旋毛虫感染保护LPS诱导的全身性炎症**
血清ELISA结果显示，LPS诱导的脓毒症显著升高了小鼠促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的水平，而旋毛虫感染显著降低了这些细胞因子的表达。肺组织H&E染色组织病理学分析显示，LPS组小鼠表现出严重的肺损伤，以肺泡结构破坏、弥漫性间质水肿和大量炎性细胞浸润为特征。相比之下，旋毛虫预处理组的这些病理改变显著减轻，肺损伤评分明显降低。这表明旋毛虫肠道期感染能够有效减轻LPS诱导的急性肺损伤并抑制细胞因子风暴。
**3.2 PLS-DA揭示不同的神经递质代谢谱**
通过对四组小鼠肠道组织进行靶向神经递质代谢组学分析并应用PLS-DA，结果显示Con、LPS、T. spiralis和T. spiralis_LPS四组样本形成明显且清晰分离的聚类，表明不同处理诱导了显著的代谢异质性。第一和第二主成分分别解释了总方差的26.2%和15.8%。值得注意的是，T. spiralis_LPS组沿第一主成分与其他三组明显分离，表明联合处理诱导了不同于单一处理的代谢重编程模式。这些发现提示不同处理能够驱动不同的代谢表型。
**3.3 旋毛虫感染差异性调节肠道神经递质代谢**
共检测到16种神经递质，热图分析显示不同组间整体神经递质谱存在明显聚类模式。在稳态条件下，与对照组相比，感染组中具有免疫调节功能的神经递质组胺（HisA）水平显著升高，而去甲肾上腺素（NE）、5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）和黄尿酸（XA）浓度显著降低。在LPS诱导的炎症条件下，旋毛虫处理显著改变了宿主神经化学谱，特征为多巴胺（DA）、肾上腺素（E）、左旋多巴（DOPA）、5-羟色氨酸（5-HTP）、组胺（HisA）和酪胺（TyrA）水平显著上调。
**3.4 ROC分析鉴定判别性神经递质特征**
对LPS组和T. spiralis_LPS组的16种神经递质进行ROC曲线分析，大多数神经递质显示出良好的判别性能，AUC值超过0.7。其中，GABA、HisA、TyrA、DA、酪氨酸（Tyr）、E、DOPA和5-HTP的AUC值均大于0.85，表明这些代谢物对区分LPS诱导的炎症与旋毛虫调节的炎症具有较高的敏感性和特异性。这些结果提示旋毛虫感染诱导的神经递质重塑产生了独特的神经化学特征。
**四、讨论与结论**
讨论部分指出，旋毛虫感染通过多种机制重塑宿主肠道神经化学环境。在稳态条件下，HisA的升高与经典Th2型免疫反应一致，促进黏液分泌和肠道运动，作为驱逐信号限制寄生虫负担。同时，色氨酸代谢流向被重定向，5-HIAA和犬尿氨酸代谢物（XA）的减少提示向菌群介导的吲哚通路转变。在LPS诱导的脓毒症挑战期间，最显著的变化是“痕量胺-儿茶酚胺”相互作用：旋毛虫感染耗竭基础NE水平，同时诱导其结构类似物TyrA的大量增加。TyrA可能通过作为“假神经递质”与NE竞争突触前囊泡的摄取和储存，从而减弱致命的肾上腺素能过度驱动。此外，TyrA是痕量胺相关受体1（TAAR1）的强效激动剂，可能通过TAAR1-免疫轴发挥直接抗炎作用。
色氨酸代谢的重塑表现为“代谢分流”策略：旋毛虫感染可能抑制宿主IDO1活性，将色氨酸通量强力重定向至TPH1通路，建立保护性5-HTP储备。这既防止了脓毒症中必需氨基酸色氨酸的耗竭，又通过5-HTP的活性氧清除能力和作为褪黑素前体的功能维持线粒体生物能量学。
结论部分总结，旋毛虫通过调节特定通路——即TyrA-NE转换、多巴胺能增强和色氨酸-5-HTP分流——有效减轻LPS诱导的细胞因子风暴及相关组织损伤。这些发现加深了对神经-免疫串扰的理解，并凸显了靶向神经-代谢轴作为炎症性疾病干预策略的治疗潜力。模拟这些蠕虫驱动的策略可能为治疗严重炎症性疾病提供新途径。该研究发表于《Food and Waterborne Parasitology》。
