综述：甲状腺功能减退症对行为组织的影晌

《Hormones and Behavior》：Organizational impacts of hypothyroidism on behavior

　　

摘要

甲状腺激素调节胚胎和胎儿的神经发育，在妊娠的前半期，这些激素完全由母体甲状腺产生；而在妊娠的后半期，则由母体和胎儿共同产生。妊娠期间甲状腺功能减退在人类中较为常见，这主要是由于妊娠过程中对甲状腺的需求增加所致。流行病学研究表明，母体甲状腺功能减退与儿童注意力缺陷/多动障碍和自闭症谱系障碍的发病风险增加有关，同时还可能导致认知缺陷和发育迟缓。啮齿动物模型被广泛用于模拟甲状腺功能减退及其对后代的长期影响，观察到活动增加、焦虑减少、认知能力受损以及社会行为改变等现象。在本综述中，我讨论了当前对甲状腺功能减退对人类和动物模型中活动、情绪行为、认知和社会行为影响的理解，特别关注了可能影响这些变化的关键时期。我还探讨了甲状腺激素与甾体激素之间的潜在相互作用，这两种激素在围产期和青少年发育过程中对大脑和行为组织起着重要作用。了解甲状腺功能减退的影响至关重要，因为早期暴露于许多内分泌干扰物可能会通过抑制甲状腺激素信号传导而改变行为，文章的最后一节将回顾这些相互作用。了解甲状腺激素的组织效应对于妊娠期间的筛查和干预决策具有重要意义。

引言

甲状腺激素（三碘甲状腺原氨酸T3和甲状腺素T4）对产前和新生儿的大脑发育至关重要。在这些发育阶段，严重的甲状腺功能减退会导致神经元增殖、轴突和树突生长、突触形成以及髓鞘形成异常（Moog等人，2017；Patel等人，2011）。甲状腺激素的分泌受下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节，下丘脑释放的促甲状腺激素（TRH）促使垂体前叶释放促甲状腺激素（TSH），进而使甲状腺分泌T3和T4（Feldt-Rasmussen等人，2021）。除了作用于全身的受体外，T3和T4还通过负反馈机制减少TRH和TSH的合成与分泌。在产前，母体甲状腺通过胎盘提供T3和T4，直到胎儿甲状腺开始发挥作用——大鼠大约在胚胎第17.5天，小鼠在第16.5天，人类则在妊娠第16-18周（Fernández等人，2015；Moog等人，2017；Patel等人，2011）。随后，在产前发育的后期，胎儿和母体来源的甲状腺激素共同作用，促进大脑的正常发育（Vulsma等人，1989）。出生后，母乳中也含有甲状腺激素；尚不清楚这对正常婴儿的神经发育是否有重要影响（B?hles等人，1993；Mizuta等人，1983），但对于甲状腺功能减退的婴儿来说，母乳可能是重要的补充来源（Bode等人，1978）。此外，碘是合成甲状腺激素所必需的，婴儿依赖母乳（或婴儿配方奶）中的碘，因此母亲的碘摄入量对母乳喂养婴儿的甲状腺调节至关重要（Dror和Allen，2018）。

妊娠期间甲状腺功能减退较为常见，可分为三类：1）显性甲状腺功能减退表现为T4水平低且TSH水平高，原因是负反馈减少；2）亚临床甲状腺功能减退表现为TSH水平高但T4水平正常；3）低甲状腺素血症表现为T4水平低且TSH水平正常（Mallawa Kankanamalage等人，2021）。大约0.3-1.9%的孕妇患有显性甲状腺功能减退，另有2-15%患有亚临床甲状腺功能减退，1-10%患有低甲状腺素血症（Carney等人，2014；Dong和Stagnaro-Green，2019；Etemadi等人，2020；López-Mu?oz等人，2019；Turunen等人，2021）。然而，这些不同形式的甲状腺功能减退的发病率因地区而异，很大程度上取决于饮食中碘的供应情况（Vanderpump，2017）。此外，妊娠期间对甲状腺的需求增加，尤其是在妊娠前半期，母体的T3和T4分泌量显著增加，以促进母亲和胎儿的生长发育（Glinoer，1997）。如果甲状腺无法维持这种分泌增加，即使之前没有甲状腺功能减退的人也可能在此期间出现甲状腺功能减退（Glinoer，2001）。如果在妊娠期间或之前发现甲状腺功能减退，左旋甲状腺素（T4）可以可靠地恢复患者的甲状腺激素水平，在某些情况下也可用于亚临床甲状腺功能减退或低甲状腺素血症的治疗（Carney等人，2014）。目前建议除非孕妇有较高的甲状腺疾病风险或出现明显甲状腺功能减退的症状，否则不进行甲状腺激素检测（Lee和Pearce，2022）。

先天性甲状腺功能减退通常由碘缺乏或甲状腺发育不全引起，约占出生人口的0.5%（Wassner，2018）。只要通过常规新生儿筛查发现，就可以终生补充甲状腺激素（Wassner，2018）；因此，甲状腺激素水平较低的主要影响发生在胎儿发育的后半期，此时胎儿通常已经开始自行分泌部分甲状腺激素。然而，未经治疗的先天性甲状腺功能减退（历史上称为克汀病）会导致严重的智力障碍和身材矮小（Guerri等人，2019）。

鉴于甲状腺功能减退的普遍性，特别是在产后护理难以获得的地区，了解围产期甲状腺功能减退对后代的影响至关重要。尽管许多研究集中在甲状腺激素对神经发育的急性细胞和分子作用上，但围产期甲状腺功能减退仍会导致持续的行为变化，这些行为变化与内分泌干扰物（EDCs）的影响有相似之处，包括那些影响甲状腺激素信号传导的EDCs。

章节摘录

关于甲状腺功能减退对行为的长期影响的研究最早可追溯到20世纪60年代（Eayrs，1961；Eayrs和Levine，1963）。然而，相对于其他激素（尤其是性激素和糖皮质激素），甲状腺激素的组织作用受到的研究关注较少。这些甾体激素的时间线和作用机制可能有助于理解甲状腺激素的作用机制。围产期和青春期是关键时期

甲状腺激素对发育中大脑的调节、信号传导及其影响已在其他文献中详细讨论（例如，Alcaide Martin和Mayerl，2023；Bernal，2007，2002；Cheng等人，2010；Landers和Richard，2017；Ortiga-Carvalho等人，2014），这里我简要概述一下。T4在甲状腺滤泡中生成，这一过程由TSH与其在滤泡细胞上的受体结合启动（Brent，2012）。这会刺激碘的吸收

啮齿动物为研究甲状腺功能减退对大脑发育和行为的影响提供了有用的模型。但在比较啮齿动物研究和人类研究时，必须考虑大脑发育的时间线差异。虽然不同脑区之间存在差异，但人类妊娠最后三个月发生的神经发育事件在大鼠和小鼠中通常发生在出生后的前10天内（Semple等人，2013；Zeiss，2021）。

本节将回顾现有文献中关于围产期甲状腺功能减退对行为影响的研究，重点关注最常受影响的行为：活动水平、情绪行为、认知和社会行为。已有研究探讨了甲状腺功能减退对人类儿童行为的影响，包括多项研究之间的详细比较和元分析（Chen和Xue，2020；Fetene等人，2017；Hauser等人，1998；

甲状腺激素和雌激素之间的一种相互作用方式是影响彼此核受体的转录活性。这些受体属于同一超家族，具有非常相似的DNA结合域（Vasudevan等人，2002）。因此，它们可以结合到目标基因上的相同激素响应元件上。甲状腺激素-TR复合物可以与雌激素响应元件结合，通常会降低雌激素受体（ER）介导的转录（

尽管许多EDCs的雌激素效应和雄激素效应已被广泛研究，但已知其中一些化合物通过直接影响甲状腺激素信号传导或通过上述相互作用部分影响妊娠期的脑发育。这些EDCs的发育效应已在其他文献中详细讨论（Almeida-Toledano等人，2024；Ames等人，2025；Bell，2014；Ejaredar等人，2015；Gibson等人

围产期甲状腺功能紊乱会对行为产生长期影响，包括多动、情绪行为改变、认知表现下降以及社会互动改变。总体而言，早期甲状腺功能减退在啮齿动物模型和人类中的行为影响非常相似。然而，对于成人期围产期甲状腺功能减退的长期影响，我们仍需更多信息。此外，还需要进一步探讨其作用机制

Katharine V. Northcutt：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、调查、数据分析、概念构思。

我没有任何需要声明的利益冲突。

Katharine V. Northcutt

Mercer大学生物系，美国乔治亚州梅肯市Mercer University Dr. 1501号，31207