生活方式在伴有高血压和糖尿病的老年人中中介正常体重内脏肥胖与MASLD之间的关联

《Frontiers in Nutrition》：Lifestyle mediates the association between normal-weight visceral obesity and MASLD in older adults with hypertension and diabetes

　　

目的：同时患有高血压和2型糖尿病的老年人是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的高危人群。正常体重内脏肥胖（NWVO）——即体重指数和腰围正常但内脏脂肪过多——是一个被忽视的危险因素。生活方式是可改变的，但其在解释NWVO与MASLD关联中的作用尚不清楚。研究人员量化了不健康生活方式模式在统计学上中介这一关联的比例。
方法：这项回顾性队列研究纳入了来自深圳国家基本公共卫生服务项目（2010–2023）的26,289名年龄≥50岁且患有高血压和2型糖尿病的成年人。NWVO采用中国内脏脂肪指数（CVAI）结合正常体型标准进行定义。MASLD通过超声和心脏代谢标准进行诊断。研究人员推导了综合生活方式评分（体力活动、饮酒、吸烟、膳食盐摄入量）。研究人员应用广义前门公式进行因果中介分析，以估计NWVO对MASLD发病的影响中由生活方式解释的路径特异性效应，该方法对未测量的混杂因素具有稳健性。
结果：在平均5.5年的随访中，NWVO与MASLD风险显著增加相关〔调整后风险比（HR）：1.82，95%置信区间（CI）：1.76，1.89〕。在边际模型中，NWVO与不健康生活方式风险高2.35倍相关（2.25，2.44），MASLD风险高11.2%（8.7，13.8）。使用前门公式，不健康生活方式在统计学上解释了NWVO-MASLD总效应的19.8%（12.1，33.6），对应于41.2%（3.5，92.7）的中介风险增加。
结论：在这一多病共存的老年人群中，NWVO是MASLD的重要危险因素，可改变的生活方式模式约占该关联的五分之一。研究结果支持将内脏脂肪评估纳入常规护理，并实施多层面的生活方式干预——针对饮食、体力活动和物质使用——以减少老龄化人群中代谢共病患者的MASLD负担。

**论文解读：生活方式在正常体重内脏肥胖与MASLD关联中的中介作用——基于高血压合并糖尿病老年人群的因果中介分析**

**一、研究背景与问题提出**

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）对合并高血压和2型糖尿病的老年人造成了沉重负担，该人群在全球范围内持续扩大。正常体重内脏肥胖（NWVO）是指在体重指数和腰围均正常的情况下存在过量内脏脂肪堆积，这一表型在高血压和糖尿病老年患者中日益受到关注，但经常被临床实践所忽视。内脏脂肪组织通过释放游离脂肪酸和促炎介质驱动肝脏脂肪变性，而不健康的生活方式行为亦可独立促进脂肪蓄积和肝损伤。然而，NWVO在多大程度上增加已患高血压和糖尿病的老年人的MASLD易感性仍不明确，尤其考虑到全球超过40%的MASLD病例发生在非肥胖个体中。识别从NWVO通向MASLD的可改变通路对于设计预防策略至关重要，生活方式因其对肝脏健康的明确效应和可干预性成为理想的候选中介因素。但传统中介分析因NWVO与MASLD之间固有的未测量混杂（如共同的代谢和环境决定因素）而失效。为此，研究人员采用结构因果模型框架下的广义前门公式，将生活方式建模为统计学中介因素而非严格的时间顺序中介因素，以稳健地量化生活方式差异在统计学上解释NWVO与MASLD关联的比例。

**二、研究设计与主要结论**

研究人员利用中国深圳市国家基本公共卫生服务项目（NBPHSP）2010至2023年间的数据，开展了一项大规模回顾性队列研究，最终纳入26,289名年龄≥50岁且同时患有高血压和2型糖尿病的非肥胖成年人。经过平均5.5年的随访，研究发现NWVO组发生MASLD的风险显著高于非肥胖参照组（调整后HR：1.824，95% CI：1.756，1.894）。通过广义前门公式进行因果中介分析，研究人员估计不健康生活方式在统计学上解释了NWVO-MASLD总效应的19.8%（95% CI：12.1%，33.6%），对应的中介风险增加为41.2%（调整后HR：1.412，95% CI：1.035，1.927）。研究结论指出，NWVO是MASLD的重要危险因素，可改变的生活方式模式约占该关联的五分之一，支持将内脏脂肪评估纳入常规慢性病管理，并实施针对饮食、体力活动和物质使用的多层面生活方式干预，以减轻老龄化社会中这一高危人群的MASLD负担。该论文发表于《Frontiers in Nutrition》。

**三、关键技术与方法概述**

本研究的数据来源于深圳市国家基本公共卫生服务项目（2010–2023年），研究队列包括26,289名≥50岁的高血压合并2型糖尿病患者。暴露因素NWVO通过中国内脏脂肪指数（CVAI）定义，采用外部验证的截断值79.19，并结合中国标准下的正常体型判定（BMI < 24 kg/m²，男性腰围 < 90 cm、女性 < 85 cm）。结局MASLD依据腹部超声及心脏代谢标准诊断。不健康生活方式定义为基于运动频率、饮酒、吸烟和盐摄入四个维度构建的加权评分≤第75百分位数（即≤2.323）。统计方法上，研究人员使用有向无环图（DAG）识别协变量，采用时间依赖性Cox比例风险模型估计总效应，并应用广义前门公式在结构因果模型框架下估计路径特异性中介效应，以应对未测量的暴露-结局混杂。链式方程多重插补用于处理缺失数据，另开展多项敏感性分析验证稳健性。

**四、研究结果**

**1. 2010至2023年深圳市参与者特征**

基线特征分析显示，与参照组相比，NWVO暴露组中女性比例更高（89.9% vs. 29.4%），70岁及以上年龄段占比更大，教育水平较低，丧偶和离异比例较高。暴露组的平均BMI略低（22.26 vs. 22.77 kg/m²），而平均甘油三酯（1.66 vs. 1.30 mmol/L）、高密度脂蛋白胆固醇（1.32 vs. 1.26 mmol/L）和CVAI（143.72 vs. 105.72）均高于参照组。

**2. 参与者生活方式**

生活方式分布比较显示，暴露组每日锻炼（54.9% vs. 56.4%）和每周规律锻炼（18.4% vs. 21.5%）的比例低于参照组，从不饮酒者（80.4% vs. 87.0%）和从不吸烟者（72.9% vs. 89.6%）的比例也明显更低，而高盐摄入的比例相对较高（54.5% vs. 52.4%），表明NWVO人群整体生活方式更不健康。

**3. 随访时间与暴露组MASLD风险**

在平均5.5年随访期间（共145,822人年），共发生11,791例MASLD。暴露组发病率为95.7/1,000人年（95% CI：92.0，99.4），高于参照组的77.5/1,000人年（95% CI：75.9，79.1）。调整DAG识别的协变量后，Cox回归显示NWVO组MASLD风险显著升高（调整后HR：1.824，95% CI：1.756，1.894）。

**4. 暴露-中介和中介-结局路径的效应估计**

针对暴露到中介的路径分析发现，NWVO个体采用不健康生活方式的比例是非肥胖参照组的2.347倍（调整后HR：2.347，95% CI：2.254，2.443）。在中介到结局的路径中，不健康生活方式与MASLD风险增加11.2%显著相关（调整后HR：1.112，95% CI：1.087，1.138）。尽管个体层面效应量适中，但考虑到NWVO组中不健康生活方式的高患病率，其在人群层面具有重要影响。

**5. 通过中介变量从暴露到结局的因果效应**

广义前门公式分析结果显示，由不健康生活方式统计学解释的风险增量为41.2%（调整后HR：1.412，95% CI：1.035，1.927），占NWVO-MASLD总关联的19.819%（95% CI：12.145%，33.562%）。传统中介分析估计的自然间接效应（调整后HR：1.219，95% CI：1.129，1.399）略小于广义前门公式的路径特异性效应，方向一致。

**6. 敏感性分析**

多种敏感性分析支持主要结果的稳健性：采用数据驱动的替代CVAI截断值（131.35）得到一致的中介效应；将不健康生活方式截断值改为第50百分位数后间接效应仍显著；女性亚组中中介比例显著（21.034%），男性亚组点估计方向一致但置信区间较宽；完整病例分析结果相似；在NWVO状态保持稳定的亚组中，中介效应增强，中介比例达22.448%。

**五、讨论总结与结论**

讨论部分指出，NWVO患者可能缺乏采纳健康生活方式的倾向，其机制可能与该表型缺乏明显肥胖体征，从而降低个体对代谢风险的感知和临床医生的干预警觉有关。不健康生活方式虽然个体效应量中等，但高患病率放大了人群归因风险，支持开展广泛的生活方式干预。研究将生活方式定位为统计学中介因素而非严格的时间顺序中介，在不假设单向因果链的前提下量化了其在NWVO与MASLD关联中的解释比例。本研究的优势在于采用广义前门公式，在存在未测量暴露-结局混杂时仍能恢复无偏的路径特异性估计；局限性包括依赖CVAI替代直接影像、超声对轻度脂肪变性敏感性有限、潜在残余混杂、单城市队列的外推限制，以及NWVO组以老年女性为主的特征。

研究结论（翻译）：本研究表明，在同时患有高血压和2型糖尿病的老年人中——这一代表全球日益严峻的临床挑战的高危人群——NWVO显著促进MASLD的发生。研究结果证实，生活方式因素在该风险中中介了相当大的比例，为这一复杂多病共存背景下实施针对性干预策略提供了有力的因果证据。这些结果强烈支持将内脏脂肪评估纳入标准化临床实践，以识别最能从多层面生活方式干预中获益的高危个体。鉴于CVAI依赖于常规慢性病管理中已收集的测量指标，这种整合可以以较低的增量成本实施，但仍需正式的实施研究以确认其在大规模应用中的可行性和成本效益。此类干预有望显著减少MASLD病例，从而减轻老龄化社会中该疾病的多方面负担。