靶向小胶质细胞活性氧清除通过恢复 2-AG/CB2R 信号轴缓解精神分裂症中的神经炎症和认知缺陷

《Journal of Neuroinflammation》：Targeted microglial ROS-scavenging alleviates neuroinflammation and cognitive deficits via restoration of the 2-AG/CB2R signaling axis in schizophrenia

　　**摘要****背景**精神分裂症患者的认知功能障碍治疗不足。其病理生理过程中氧化应激与神经炎症之间的分子联系尚不清楚。**方法**我们检测了精神分裂症患者与健康对照者循环小胶质细胞来源外泌体中的CB2R。在母鼠分离大鼠模型中，我们评估了脑内活性氧、小胶质细胞激活以及2-AG/CB2R信号轴。将靶向小胶质细胞的释氢纳米平台（PdH?.??@CM）应用于母鼠分离大鼠，随后进行行为学、组织学和转录组学分析。在初级小胶质细胞中，我们考察了过氧化氢对CB2R、2-AG及炎症反应的影响，并测试了CB2R激动剂或外源性2-AG的挽救效应。**结果**患者来源的小胶质细胞外泌体中CB2R表达降低，且与认知表现及症状严重程度相关。母鼠分离大鼠表现为脑内活性氧升高、小胶质细胞激活，以及小胶质细胞中2-AG和CB2R的选择性降低，在海马CA1区域观察到CB2R表达下降。PdH?.??@CM处理可清除活性氧、恢复2-AG/CB2R信号、抑制促炎细胞因子，并挽救认知和感觉运动缺陷。体外实验中，过氧化氢直接降低CB2R和2-AG水平，增加CD86表达和细胞因子释放；这些效应可被CB2R激动剂或2-AG逆转。**结论**氧化应激升高与小胶质细胞2-AG/CB2R轴的功能紊乱相关，该紊乱与神经炎症及认知缺陷相关。靶向清除活性氧可恢复该通路，提示2-AG/CB2R轴可能是精神分裂症的潜在治疗靶点。