脂质驱动的膜重塑在视网膜衰老过程中激活了一种溶酶体依赖的适应性修复程序

《Molecular Neurodegeneration》：Lipid-driven membrane remodeling engages a lysosome-dependent adaptive repair program during retinal aging

　　

摘要

年龄相关的膜脂质组成重塑已被认为与细胞功能障碍有关，但脂质变化与膜完整性及疾病之间的联系机制仍不明确。在视网膜色素上皮（RPE）中，脂质失调与衰老及年龄相关性黄斑变性（AMD）密切相关——AMD是一种中枢神经系统的神经退行性疾病——但其因果通路尚不清楚。在此，我们发现脂质延长酶ELOVL2活性降低是年龄依赖性膜重塑的核心驱动因素。ELOVL2介导的多不饱和脂肪酸（PUFA）延长作用的丧失导致质膜脂质组成发生改变，进而引起膜生物物理特性的变化并损害膜完整性。面对这种应激，RPE细胞并未发生凋亡，而是启动了一种溶酶体依赖的质膜修复程序，在代谢挑战下维持屏障功能。然而，这一适应性反应驱动了空间极性化的溶酶体胞吐作用，促进细胞外基质重塑以及伴随衰老和AMD出现的RPE下沉积物累积。恢复ELOVL2来源的脂质产物可逆转膜的异常并抑制溶酶体介导的重塑表型，表明代谢对膜稳态具有直接的调控作用。总之，这些发现界定了一条依赖于ELOVL2的脂质-溶酶体轴，将PUFA延长与质膜完整性联系起来，并揭示了代偿性修复机制如何参与衰老上皮组织中的组织重塑和疾病进展。