RefFree-Phaser：一个基于无参考变压器技术的基因型相位测定框架

《BMC Bioinformatics》：RefFree-Phaser: a reference-free transformer-based framework for genotype phasing

　　

摘要

背景

准确地对基因组序列进行相位测定对于理解遗传变异及其在人类基因组学中的作用是必要的。传统的相位测定方法（如Mendel Impute、Eagle和Beagle）需要大量的参考基因组面板，这不仅限制了模型的可扩展性，也使其难以应用于样本量不足的人群。为了解决这个问题，我们提出了RefFree-Phaser，这是一种基于BigBirdTransformer架构的无参考深度学习模型，用于基因型相位测定。BigBird模型架构基于稀疏注意力机制，其在计算上比全注意力模型的成本更低，同时能够有效建模长距离的基因组关联。RefFree-Phaser通过位置嵌入对输入序列进行处理，这些序列经过12层带有稀疏注意力的BigBirdTransformer处理后，生成上下文化的隐藏状态，进而得到最终隐藏状态、对数概率（logits）、置信度分数以及与未相位确定的基因型和真实标签对齐的二元单倍型预测。我们采用了一种字典式的单倍型配对策略，对所有可能的单倍型进行排序，并根据其对应的输入基因型进行系统标记。

结果

我们在两个队列中评估了RefFree-Phaser的性能：一个队列来自1000 Genomes Project项目，另一个队列来自Omni2.5 M常见变异数据集。实验结果显示，该模型在欧洲（EUR）及其他超级人群中表现优异，但在非洲（AFR）人群中的准确性略有下降，这可能是因为非洲人群具有更高的相位转换率、更大的遗传多样性，以及训练数据中的代表性不足。与现有的相位测定方法（如Mendel Impute、Eagle和Beagle）相比，RefFree-Phaser在1000个基因组样本上的平均准确率为92.60%，在Omni2.5 M常见变异数据集上的平均准确率为91.56%。中间结果表明，RefFree-Phaser能够获得可比的相位测定结果，并能以可区分的置信度捕捉到杂合位点上的独特基因组现象。该模型的注意力机制主要基于遗传相关性，最大累积注意力精准地与连锁不平衡标记和真实单倍型交叉位点对齐，从而证明了上下文化隐藏状态作为一个强大的特征集的有效性。

结论

RefFree-Phaser证明，无需外部参考基因组面板即可通过基于Transformer的模型来完成基因型相位测定，同时该模型能够有效捕捉长范围的基因组依赖关系。