《Neurology》：Bridging the Gap: Translating Microemboli-Induced Spreading Depolarization Into Clinical Practice
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一名68岁女性在二尖瓣手术后出现了每日发作的偏头痛先兆。在先兆症状发作期间，通过经颅多普勒（TCD）实时检测到后循环中的微栓子。在开始抗血小板治疗后，每日的临床发作停止，且在重复经颅多普勒检查中未检测到微栓子。扩布性去极化（SD）是偏头痛先兆症状的潜在机制，是
一名68岁女性在二尖瓣手术后出现了每日发作的偏头痛先兆。在先兆症状发作期间，通过经颅多普勒（TCD）实时检测到后循环中的微栓子。在开始抗血小板治疗后，每日的临床发作停止，且在重复经颅多普勒检查中未检测到微栓子。扩布性去极化（SD）是偏头痛先兆症状的潜在机制，是一种保守的电生理现象，其特征是神经元和胶质细胞去极化的扩散波。实验模型表明，扩布性去极化可由皮层缺血性病变以及脑循环中的空气栓子、胆固醇结晶或微球触发，而不会造成明显的组织损伤。本病例说明了由脑微栓子触发的、提示皮层扩布性去极化的临床发作。因此，研究人员建议，具有皮层扩布性去极化特征的短暂神经发作，即顺序的、按视网膜区域投射或躯体感觉区域投射扩散的、具有阳性特征的神经症状，可由人类的微栓子诱发。
扩布性去极化（SD）是偏头痛先兆症状的潜在机制，是一种从昆虫到人类中枢神经系统中保守的电生理现象。它表现为神经元和胶质细胞去极化的扩散波，伴随细胞外钾离子和谷氨酸的显著升高。在延长的复极化阶段中，神经元电静息且无法产生动作电位，而细胞外神经递质和阳离子的积累会引发邻近细胞产生相同反应，从而推动电活动抑制波的传播。临床上，SD最常表现为偏头痛伴先兆，其中大脑皮层的SD会导致按视网膜区域投射或躯体感觉区域投射传播的先兆症状。目前存在的问题是，虽然偏头痛伴先兆被定义为原发性头痛，但近期提出了“继发性SD”的概念，指由缺血、创伤、癫痫发作或结构性病变等强烈去极化条件触发的、具有偏头痛伴先兆特征的临床发作。既往动物模型已表明，脑循环中的微栓子（如空气栓子、胆固醇结晶或微球）可在无明显组织损伤的情况下诱发SD。然而，在人类临床实践中，缺乏微栓子诱发SD的直接证据。为弥合这一鸿沟，研究人员开展了一项病例研究，探讨微栓子是否能诱发具有SD特征的人类短暂性神经发作。研究得出结论，具有皮层SD特征的短暂性神经发作可由人类微栓子诱发，且抗血小板治疗能有效缓解症状。该研究将SD的基础机制成功转化为临床实践，强调了理解SD作为特征性临床现象对改善短暂性神经症状患者诊断和管理的重要意义，论文发表在《Neurology》期刊上。
研究人员使用的主要关键技术包括经颅多普勒双功能超声技术，对基底动脉进行长达30分钟的实时监测，以检测微栓子信号（MES）。样本队列来源于一名68岁女性临床病例，该患者因严重二尖瓣反流接受了微创二尖瓣修复术，并于术后出现高频偏头痛先兆发作。为排除其他神经血管病变，研究人员还结合了脑部磁共振成像（MRI）、头颈部计算机断层扫描血管造影（CT angiography）、经食管超声心动图及动态心电图监测技术。通过对比抗血小板治疗前后的超声监测数据与临床症状变化，评估微栓子与神经发作的因果关系。
研究结果
病例描述
研究人员报告了一名68岁女性在微创二尖瓣修复术后1-2天内出现每日发作的视觉偏头痛先兆。患者自27岁起有伴先兆偏头痛病史，但术前发作罕见。术后她经历了双眼锯齿状闪烁暗点，并在几分钟内从周边向中心视野（或反之）逐渐扩散，每周数次出现持续2分钟的双眼复视，以及逐渐扩散的右侧唇舌感觉异常。偶尔伴有双侧头痛。术后接受华法林常规抗凝1个月，国际标准化比率（INR）维持在治疗范围内，但先兆症状未见缓解。因怀疑短暂性脑缺血发作（TIA）进行检查，脑部MRI显示右侧额叶皮层有一小慢性梗死，超声心动图在Valsalva动作期间证实存在卵圆孔未闭（PFO）伴右向左分流。针对偏头痛的预防性治疗（如fremanezumab、erenumab、galcanezumab）及拉莫三嗪均无效。术后6个月随访MRI显示左侧小脑半球存在慢性梗死但无急性缺血。随后，在患者出现闪烁暗点症状的前15分钟内，研究人员通过经颅多普勒实时检测到5个高强度短暂信号（HITS），证实了微栓子的存在。启动氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗后，次日先兆发作停止，重复经颅多普勒未检测到MES。研究表明，经颅多普勒实时检测到的微栓子与患者的短暂性神经发作存在直接时间关联，且抗血小板治疗能有效消除微栓子及临床症状。
讨论
研究人员总结讨论指出，该病例表明微栓子诱发的SD导致了偏头痛先兆样症状，并在抗血小板治疗后消失。在患者中，视觉和躯体感觉症状的逐渐扩散与SD一致，而左手非扩散性感觉丧失更提示TIA，眩晕则可能与MRI显示的缺血性小脑病变相对应。针对患者在每日暴露于微栓子数月后仍以视觉先兆样症状为主且MRI结构损伤不突出的现象，研究人员认为有几个因素可解释：首先，微栓子随机分布，仅到达SD启动阈值较低区域（如视觉皮层，因其神经元与星形胶质细胞比例高）时才触发症状；其次，在人工心脏瓣膜患者中，经颅多普勒检测到的MES常见且多为临床无症状；第三，微栓子诱发的SD可在不产生可检测组织损伤的情况下发生；最后，个体易感性起作用，伴先兆偏头痛患者的SD阈值可能较低。既往研究表明，在不明原因卒中患者中，伴偏头痛者PFO检出率显著高于无偏头痛者，且伴先兆的偏头痛患者大多存在PFO。尽管PFO封堵术预防偏头痛的随机试验未达到主要终点，但提示在特定频繁先兆患者中可适度减少发作。这提示PFO相关微栓子化可能触发了先兆样发作。在该患者中，微栓子可能源于修复的二尖瓣本身或通过PFO的反常栓塞。由于抗血小板治疗在减少心脏微栓子源方面比抗凝更有效，患者在接受双重抗血小板治疗后临床显著改善，支持了微栓子化与症状间的因果联系。
结论
研究人员总结得出结论，具有皮层扩布性去极化特征的短暂性神经发作，即顺序的、按视网膜区域投射或躯体感觉区域投射扩散的、具有阳性特征的神经症状，可由人类的微栓子诱发。这些特征性症状并不总是由良性的原发性头痛障碍引起，它们可由微栓子诱发的脑低灌注或梗死及其他各种病理引起。
