《Journal of the American Heart Association》：From Joints to Arteries: How Rheumatoid Arthritis Therapies Influence Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk
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摘要：类风湿关节炎患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病的可能性显著增加，这一风险由传统心血管危险因素以及持续性系统性炎症共同驱动。促炎细胞因子和免疫失调加速内皮功能障碍并促进斑块形成，使类风湿关节炎成为炎症驱动血管疾病的模型。尽管目前用于管理类风湿关节炎的治疗药物
摘要：类风湿关节炎患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病的可能性显著增加，这一风险由传统心血管危险因素以及持续性系统性炎症共同驱动。促炎细胞因子和免疫失调加速内皮功能障碍并促进斑块形成，使类风湿关节炎成为炎症驱动血管疾病的模型。尽管目前用于管理类风湿关节炎的治疗药物旨在控制关节炎症并改善总体发病率和死亡率，但其对血管健康的影响复杂且多变，需要更具个体化的治疗方案。部分治疗药物（如非甾体抗炎药[NSAIDs]和糖皮质激素）可能加重动脉粥样硬化，而其他药物——包括传统合成、生物及靶向合成疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）——可通过调节炎症通路降低动脉粥样硬化风险，但也可能改变脂质谱、血栓形成或代谢风险，从而抵消其抗炎获益。本综述探讨了将类风湿关节炎疗法与动脉粥样硬化进展或缓解联系起来的临床和机制证据，强调了同时考虑关节与血管结局以及患者心血管概况的个体化治疗策略的重要性。更深入地了解这些药物如何影响血管健康与疾病，可为未来的治疗选择和研究方向提供指导。非标准缩写与缩略语：bDMARDs（生物疾病修饰抗风湿药物）；csDMARDs（传统合成疾病修饰抗风湿药物）；DMARDs（疾病修饰抗风湿药物）；JAK（Janus激酶）；MACE（主要不良心脏事件）。
类风湿关节炎（RA）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，主要累及关节，但也可能影响包括心血管系统在内的多个器官系统。大量证据表明，RA患者，尤其是未接受RA治疗的患者，面临显著升高的心血管并发症风险，尤其是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），其主要由慢性炎症驱动（图1）。然而，由于RA治疗方案的变化，ASCVD风险在过去20年间发生了改变。在经典RA治疗（如NSAIDs和糖皮质激素）时代，RA患者中冠状动脉疾病患病率居高不下。随着“达标治疗”策略的出现和疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）的广泛应用，RA的疾病控制显著改善，ASCVD发病率和死亡率亦呈下降趋势，这可能得益于更有利的ASCVD风险谱的形成。然而，部分DMARDs可能对脂质、血管功能和代谢通路产生不利影响，从而抵消其降低ASCVD风险的获益。解读DMARDs心血管效应时面临的一个重要方法学难题在于大多数观察性研究和临床试验的设计。由于伦理要求排除了在活动性RA患者中使用长期安慰剂的可能性，大多数研究采用活性对照药物。因此，当两种机制不同的药物在心血管结局方面无显著差异时，仍难以判断两种疗法是否同样具有心脏保护作用，抑或两者均未产生具有临床意义的效果。为解答这一模糊性，近期证据强调，系统性炎症的减轻——无论通过何种特定药理通路实现——是心血管风险降低的主要驱动因素。大量研究表明，达到低疾病活动度或临床缓解（如通过基于28个关节计数疾病活动评分1或C反应蛋白[CRP]水平衡量）与主要不良心脏事件（MACE）发生率的显著降低持续相关。这表明，“达标治疗”策略——其核心在于抑制总体炎症负荷——在血管保护方面可能比选择任何单一类别的DMARD更为关键。本文综述了：（1）RA患者中ASCVD的时间趋势；（2）用于症状管理的非疾病修饰药物及其对心血管风险的影响；（3）DMARDs及其对心血管风险的潜在影响；以及（4）RA中心血管风险的干预策略。重要的是，我们重点阐述了这些药物促进动脉粥样硬化进展或消退的潜在机制（表），为制定更个体化的RA管理方案奠定基础。
**RA患者中ASCVD的时间趋势**
RA影响约0.5%至1%的人群，是一种主要累及关节的自身免疫性疾病，可分为血清阴性和血清阳性两大亚型。相较于血清阴性RA患者，血清阳性RA患者可检测到自身抗体，最显著的是针对IgG Fc段的类风湿因子，以及针对翻译后修饰蛋白的抗瓜氨酸化蛋白抗体。这些抗体通常先于临床炎症出现，并与疾病严重程度相关。尽管血清阳性RA患者的关节破坏性病变通常比血清阴性者更严重，但血清阴性患者可能表现出更高的基线疾病活动评分和更严重的临床炎症。除关节疾病外，两种RA亚型均可影响包括心血管系统在内的多个器官系统。两种RA亚型的治疗策略相似，并且似乎均可改变关节和心血管系统的疾病进展。过去30至40年间，RA的管理发生了深刻变革。在20世纪90年代之前，羟氯喹、金制剂（口服和注射）、D-青霉胺和硫唑嘌呤等传统DMARDs虽已可用，但常在“金字塔模式”下于病程后期才被使用。在这一历史模式下，关节炎症和疼痛最初仅使用非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素治疗多年，DMARDs仅在影像学上出现关节破坏后被作为最后手段使用。柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤虽然可用，但直到20世纪80年代末和90年代才在RA中获得广泛应用，逐渐取代金盐和D-青霉胺等较老药物。1986年至1998年间，治疗主体为甲氨蝶呤及其他对免疫系统具有广泛作用的传统合成DMARDs（csDMARDs）。1998年之后，引入了更具靶向性的治疗药物，包括生物DMARDs（bDMARDs）和靶向合成DMARDs。bDMARDs通常是单克隆抗体或受体拮抗剂，由来源于活细胞的大分子蛋白质组成，靶向细胞外蛋白质。相比之下，靶向合成DMARDs通过化学方法制造，影响细胞内信号通路。除引入bDMARDs和靶向合成DMARDs外，临床医生还采用了联合治疗和“达标治疗”策略，使用多种药物降低复合疾病活动评分并积极控制炎症。具体而言，根据需要添加、更换和联合使用药物，以达到最小疾病活动度甚至缓解，且每3个月至少重新评估一次治疗方案。这种现代化方法显著提高了缓解率，40%至50%的患者通过甲氨蝶呤和糖皮质激素一线治疗达到缓解或低疾病活动度。对于未达到缓解的患者，序贯应用生物制剂或靶向合成DMARD联合甲氨蝶呤的治疗方案可使高达75%的患者达到缓解。与治疗策略的变化并行，RA患者的心血管风险随时间波动。总体而言，RA患者的全因死亡和心血管发病及死亡率呈下降趋势，但仍高于普通人群。一项纳入1812名RA患者的回顾性分析（诊断于1972年至2013年间，随访至2017年）发现，急性心肌梗死（MI）和心血管疾病的发病率和超额风险随时间下降。值得注意的是，该研究发现，在1998年（甲氨蝶呤作为一线治疗）诊断并治疗的RA患者，其超额风险与普通人群相比无差异，这一发现与后续研究形成对比（详见下文）。然而，该研究为回顾性设计，未充分控制心血管风险，随访时间相对较短，且未详述RA治疗的用药方案。然而，在使用多种DMARDs的前瞻性研究的后续荟萃分析中显示，即使在应用DMARD时代之后，RA患者的心血管发病率和死亡率仍高于普通人群。一项2012年发表的14项观察性研究的荟萃分析显示，MI和卒中的发病风险分别高出68%和41%，与糖尿病患者的心血管并发症风险相当。第二项荟萃分析证实，即使在控制高血压、血脂异常和糖尿病等传统危险因素后，心血管风险仍然较高。值得注意的是，一项2022年发表的纳入6项研究的当代系统评价和荟萃分析报告，合并相对风险（RR）为1.55（95% CI，1.18–2.02）。分层分析显示，60岁以下患者的风险更为显著（RR，1.98 [95% CI，1.41–2.79]），而60岁及以上患者为RR 1.43（95% CI，1.16–1.75），但两个年龄组的风险均升高。综上，这些研究表明，在以DMARDs为标准治疗的现代，RA患者（尤其是年轻患者）的心血管事件风险仍高于普通人群，尽管低于未接受治疗的RA患者。
**非疾病修饰药物**
在DMARDs出现之前，糖皮质激素、NSAIDs和镇痛药是RA管理的主体，提供症状缓解但不能防止关节破坏或疾病进展。如今，这些药物仅作为辅助治疗，用作DMARDs起效前的桥接（如糖皮质激素）或短期症状缓解（如糖皮质激素和NSAIDs）。由于糖皮质激素和NSAIDs均增加心血管风险，因此回顾它们如何对血管产生不良影响至关重要。
糖皮质激素：尽管糖皮质激素可迅速抑制RA炎症，但这些药物以内分泌依赖性方式导致内皮功能障碍、损害脂质和葡萄糖代谢、降低一氧化氮可用性、促进血栓形成并增加应激。其使用因此引发了对心血管损害的担忧，通过增加高血压、血脂异常、胰岛素抵抗和2型糖尿病的风险来实现。一项大型队列研究还发现，使用糖皮质激素的RA患者全因和心血管死亡率更高，特别是每日剂量8至15 mg或累积剂量超过40 g时。同样，CARRé研究显示糖皮质激素使用者的心血管事件发生率增加，尽管疾病活动本身可能影响了这一风险。一项荟萃分析证实，糖皮质激素在RA及其他炎症性疾病中均会增加MACE的风险，包括MI、卒中和心力衰竭。即使在与DMARD联用时用作辅助的低剂量（<5 mg/day）也与心血管风险增加相关，而该风险并未因DMARD的炎症控制而减轻。尽管存在心血管危害，但糖皮质激素快速而广泛的抗炎作用使其在RA管理中不可或缺。应以最低有效剂量和最短使用持续时间使用，主要作为发作期间或启动DMARD治疗时的临时策略。在解读观察性研究中糖皮质激素相关的心血管风险时，必须考虑适应证混杂。被处方长期或高剂量糖皮质激素的患者通常代表系统性炎症负荷最高的亚群。鉴于未控制的炎症本身就是动脉粥样硬化的强效驱动因素，观察到的心血管事件可能部分反映潜在疾病严重程度，而非仅由药物直接不良效应所致。总体而言，糖皮质激素对RA患者的心血管风险似乎具有剂量依赖性的不利影响，观察性研究证据表明MACE风险增加，尤其是剂量≥5 mg/day时；在<5 mg/day剂量下，心血管证据存在矛盾。尽管其强效抗炎作用在临床上仍不可或缺，特别是用于短期疾病控制，但因其累积性不良效应（包括感染、骨质疏松性骨折、代谢紊乱和心血管风险）应尽量减少长期使用，安全性风险随剂量和持续时间增加而增加。
非甾体抗炎药：在20世纪70年代至90年代初，RA患者采用金字塔模式治疗，NSAIDs作为初始治疗持续数月至数年，DMARDs在出现关节破坏时作为最后手段启动。由于这种方法仅带来短期炎症减轻且缓解率极低，金字塔模式已被现代“达标治疗”策略所取代，DMARDs作为一线治疗，NSAIDs作为辅助治疗。尽管NSAIDs目前常用于管理RA的症状和发作，但其心血管安全性仍令人担忧。COX抑制剂，包括选择性（COX-2）和非选择性，均与心血管风险增加相关。一项涵盖多项大型试验的荟萃分析发现，NSAIDs治疗增加了卒中和MACE的相对风险，其中COX-2抑制剂的相关风险最高。机制上，COX-2抑制剂的心血管风险主要归因于其选择性抑制血管内皮细胞的前列腺素合成，而使血小板来源的血栓烷A
2合成（由COX-1介导）基本不受对抗。这种生化失衡导致促血栓形成环境，有利于血小板聚集和血管收缩，从而增加MI和卒中风险。然而，PRECISION试验比较了celecoxib、布洛芬和萘普生在RA和骨关节炎患者中的效果，发现三种药物在心血管结局方面无显著差异。同样，针对既往无心血管疾病的老年患者的SCOT试验显示，将非选择性NSAIDs替换为COX-2抑制剂celecoxib未能在3年随访期内降低主要心血管事件的风险。这些发现表明，尽管NSAIDs作为一个类别升高心血管风险——可能通过升高血压、凝血改变、内皮功能障碍和氧化应激等机制——但没有证据表明COX-2抑制剂比非选择性NSAIDs具有更优的心血管安全性。尽管COX-2抑制剂最初是为了改善胃肠道安全性而非心血管结局而开发的，但其增加血栓性心血管事件的倾向在临床试验中被意外发现，随后由前述血栓烷A
2/前列环素2生化失衡所阐明。此外，NSAID相关心血管风险的评估常因引导偏倚而复杂化。临床医生可能将NSAIDs处方给患有骨关节炎等合并症的RA患者，而这些合并症在已具有较高ASCVD基线风险的老年人群中更为普遍。这种优先处方模式可能导致在RA人群中专门归因于NSAIDs的心血管危害被高估。总体而言，NSAIDs作为类别与主要不良心血管事件风险增加相关，但风险大小因药物、剂量和持续时间而异。罗非昔布和双氯芬酸的心血管风险最高，而萘普生和低剂量布洛芬似乎具有较好的心血管特征。值得注意的是，RA患者中NSAID相关心血管风险似乎低于普通人群，可能是因为抗炎获益部分抵消了促血栓形成效应。尽管如此，NSAIDs应谨慎使用，以最低有效剂量和最短必要持续时间，主要用于症状缓解。
**传统合成DMARDs**
csDMARDs，也称为传统DMARDs，是RA管理的一线治疗，因其在控制疾病活动和关节损伤方面的高效性、安全性良好以及相较于bDMARDs或靶向合成DMARDs更低的成本。csDMARDs包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶和羟氯喹。一般而言，对于未使用过DMARD且疾病活动度为中至重度的患者，甲氨蝶呤是首选。对于低疾病活动度患者，优选羟氯喹而非其他csDMARDs，因其具有更好的耐受性和安全性。
甲氨蝶呤：对于新诊断的RA，低剂量甲氨蝶呤（一种叶酸类似物）通常是首选药物，因其具有优异的抗炎、免疫调节和抗增殖作用，作为单一疗法在25%至40%的RA患者中取得显著临床获益。具体而言，甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶来减少淋巴细胞增殖，该酶是DNA和RNA合成所必需的。此外，甲氨蝶呤通过抑制NFκB和JAK/STAT通路减少促炎细胞因子TNF-α和IL-6的产生。甲氨蝶呤还具有直接的抗动脉粥样硬化作用，通过增强胞葬作用和阻止巨噬细胞/单核细胞分化和泡沫细胞活化。值得注意的是，甲氨蝶呤似乎具有超越其全身抗炎作用的动脉粥样硬化保护特性。如Reiss及其同事所述，甲氨蝶呤通过抑制腺苷脱氨酶增加细胞外腺苷浓度，随后激活A2A腺苷受体。这种激活上调人巨噬细胞中关键逆转胆固醇转运蛋白的表达，包括ABCA1和胆固醇27-羟化酶。通过促进多余胆固醇外流并阻止巨噬细胞转化为富含脂质的泡沫细胞，甲氨蝶呤可能有助于动脉粥样硬化保护——这一机制也可能抵消某些NSAIDs和炎症细胞因子引起的逆转胆固醇转运蛋白的促动脉粥样硬化性抑制。然而，这些发现主要来源于体外和基因表达研究，其临床意义仍有待充分证实。最后，甲氨蝶呤通过AMPK和从头嘧啶合成通路影响糖脂代谢，AMPK作为能量调节器参与调节脂肪酸氧化和葡萄糖氧化利用。然而，甲氨蝶呤可升高血浆同型半胱氨酸水平，这是氧化应激和血管损伤的危险因素。幸运的是，同时补充叶酸可减轻这种不良效应，支持甲氨蝶呤对心血管健康的净获益。一般而言，多项队列研究显示甲氨蝶呤被认为是RA患者的心脏保护剂，但其获益可能在高炎症负荷患者中最为显著。在2002年发表的一项早期关键前瞻性研究中，接受甲氨蝶呤治疗的RA患者主要不良心脏事件发生率显著降低，风险比[HR]为0.74（95% CI，0.64–0.87；P<0.001）。同样，2021年发表的纳入20万RA患者的荟萃分析显示，甲氨蝶呤治疗将心血管事件降低了20%。基于这些队列研究及其他研究的有效性，Ridker等人在CIRT试验中评估了低剂量甲氨蝶呤在非RA患者中的疗效。遗憾的是，该试验报告低剂量甲氨蝶呤在无RA患者中预防心血管事件方面无显著获益。尽管原因尚不清楚，但缺乏获益被归因于招募了仅hsCRP（一种血管炎症生物标志物）适度升高的参与者，提示甲氨蝶呤可能仅使高炎症负荷患者（如RA患者）获益。综合来看，甲氨蝶呤可能对RA患者的心血管风险有益，队列研究和荟萃分析的一致证据表明其主要不良心血管事件减少。这些心脏保护作用被认为通过抗炎和直接抗动脉粥样硬化机制介导。尽管在非RA人群中的随机试验数据（CIRT试验）未证实这一获益——可能是因为甲氨蝶呤在基线炎症较低的人群中未能降低炎症生物标志物——但RA中的全部观察性证据支持甲氨蝶呤对心血管结局具有净有利影响。然而，所有RA特异性数据均为观察性，不能排除残余混杂的可能性。此外，近期证据表明心血管获益可能因性别而异，男性中观察到更显著的效果。
来氟米特：另一种广泛使用的RA DMARD是来氟米特，其活性代谢物特立氟米特抑制二氢乳清酸脱氢酶，该线粒体酶参与从头嘧啶合成通路，为DNA和RNA合成所需，因此对细胞增殖至关重要。与甲氨蝶呤一样，来氟米特激活AMPK，AMPK磷酸化乙酰辅酶A羧化酶，这是糖脂代谢的关键调节因子。尽管先前的临床试验认为其疗效与甲氨蝶呤相当，但来氟米特的抗动脉粥样硬化作用尚未在人体中进行评估。在使用促动脉粥样硬化突变小鼠的研究中，来氟米特通过抑制NFκB和TNF炎症通路以及抑制病理性淋巴细胞、内皮细胞和平滑肌细胞增殖来减少动脉粥样硬化斑块大小。然而，来氟米特也可能引起高血压。此外，该药物表现出抗血管生成特性，可能通过调节生长因子（如肝配蛋白）的产生，提出其可能损害血管修复的可能性。因此，在高血压或心血管风险升高的个体中使用时应谨慎，并进行适当的血压监测和剂量调整。总体而言，由于人体数据有限，来氟米特对RA患者心血管风险的影响仍不确定。虽然临床前研究提示通过抗炎和抗增殖机制具有潜在的抗动脉粥样硬化作用，但临床证据稀少，且高血压和可能的血管修复损害等担忧可能抵消这些获益。因此，其对心血管风险的净效应无法明确确定，需谨慎使用，尤其是心血管风险升高的患者。
柳氮磺吡啶：柳氮磺吡啶是另一种常用于RA管理的传统DMARD，特别是不能耐受甲氨蝶呤的患者。尽管与其他DMARD（如甲氨蝶呤和羟氯喹）联合使用时其治疗潜力似乎增强，尤其是在早期或长期RA患者中，但柳氮磺吡啶的耐受性（主要与胃肠道副作用相关）可能限制其在某些患者中的使用。柳氮磺吡啶抑制NFκB激活，减少促炎细胞因子产生，并降低活性氧，这可能减缓动脉粥样硬化斑块进展。在一项涉及613名RA患者（>5649患者年）的病例对照研究中，与从未接受该药者相比，柳氮磺吡啶使用者的心血管疾病风险降低，表明具有潜在的心脏保护作用。此外，体外研究表明，柳氮磺吡啶及其代谢物可以抑制花生四烯酸诱导的血小板聚集，其程度与阿司匹林相似，提示其心血管获益的额外机制。然而，在无RA的已确立冠状动脉疾病患者中，长期使用未显示内皮功能的有意义改善。综合这些发现，柳氮磺吡啶可能通过其抗炎作用以及调节血小板功能在RA中赋予心血管保护。
羟氯喹：抗疟药物羟氯喹在RA管理中显示出良好的疗效和安全性。由于其临床效果不如甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶，且对影像学证实的骨侵蚀和关节破坏进展几乎没有影响，羟氯喹被保留用于低疾病活动度患者或与其他DMARDs联合使用。除免疫调节特性外，羟氯喹被认为通过多种机制减轻加速性动脉粥样硬化，如调节Toll样受体信号传导、抑制促炎细胞因子释放、抑制T细胞和单核细胞活化、降低氧化应激以及改善内皮功能。此外，羟氯喹可能对传统心血管危险因素产生有益影响，包括异常脂质代谢和糖尿病。羟氯喹与有利的代谢结局相关，包括改善脂质和葡萄糖稳态、抗血栓特性以及潜在的抗动脉粥样硬化过程保护。在ARAMIS队列研究中，涉及4905名RA患者，羟氯喹使用者的2型糖尿病发病率显著低于非使用者（5.2对比8.9每1000患者年；P<0.001）。即使在调整混杂变量（如甲氨蝶呤、泼尼松、体重指数和糖皮质激素使用）后，风险仍然降低（HR，0.62 [95% CI，0.42–0.92]），且治疗持续时间越长获益越大。值得注意的是，羟氯喹组中许多被诊断患有糖尿病的患者不需要药物干预，提示潜在的疾病修饰代谢效应。VARA登记处的数据进一步支持羟氯喹对血清脂质谱的积极影响。与非使用者相比，羟氯喹治疗患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平显著降低，总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值降低。尽管使用者的高密度脂蛋白水平较高，但该差异未达到统计学显著性。值得注意的是，短期（3个月）羟氯喹治疗有效降低了LDL、总胆固醇和甘油三酯水平，但长期治疗未观察到进一步改善。此外，羟氯喹使用者的MI报告频率较低（HR，0.32 [95% CI，0.14–0.74]；P=0.014），但卒中和冠状动脉介入治疗的发生率无显著差异。一项荟萃分析提示，尽管羟氯喹对RA疾病活动的影响可能有限，但可带来额外的代谢获益并可能降低心血管风险，尤其是与其他传统DMARDs联合使用时。值得注意的是，羟氯喹可能在某些患者人群中增加心血管风险。最近一项针对≥65岁老年患者的研究发现，与接受甲氨蝶呤的患者相比，有心力衰竭病史并开始使用羟氯喹的患者MACE（HR，1.30 [95% CI，1.08–1.56]）、心血管死亡率（HR，1.34 [95% CI，1.06–1.70]）、全因死亡率（HR，1.22 [95% CI，1.04–1.43]）、MI（HR，1.74 [95% CI，1.25–2.42]）和住院心力衰竭（HR，1.29 [95% CI，1.07–1.54]）的发生率更高。即使无心力衰竭病史的老年患者，其心力衰竭住院风险也增加（HR，1.57 [95% CI，1.30–1.90]）。与甲氨蝶呤相比，羟氯喹的长期使用还可能与心血管死亡率增加相关（HR，1.65 [95% CI，1.12–2.44]），尽管短期使用（<30天）无差异。最后，羟氯喹与罕见的由诱导磷脂质沉积症导致的心肌病和心律失常等心血管并发症相关。总体而言，羟氯喹似乎对RA患者的动脉粥样硬化性心血管风险有益，观察性研究和荟萃分析显示其可改善脂质谱、降低糖尿病发病率和降低MI发生率——这些获益可能通过调节Toll样受体信号传导、抑制氧化应激和改善内皮功能介导。然而，这些获益必须与长期使用直接心脏毒性的风险进行权衡。羟氯喹诱导的磷脂质沉积症可导致心肌病和传导异常，且近期证据表明，年龄≥65岁开始使用羟氯喹的RA患者可能比甲氨蝶呤起始者经历更高的MACE、心血管死亡和住院心力衰竭率，特别是已有心力衰竭的患者。因此，尽管羟氯喹对许多RA患者具有净心血管获益，但在老年患者和已有心脏疾病患者中需要谨慎选择患者，并且长期使用监测心脏毒性至关重要。重要的是，由于目前没有可靠的无创方法早期检测羟氯喹诱导的心肌病——确诊严格依赖心肌活检组织的电子显微镜检查以识别特征性曲线小体——预防仍然是主要的临床防线。因此，临床医生应严格遵守既定的羟氯喹剂量指南，该指南最初为预防羟氯喹相关眼科毒性而设计，将每日剂量限制在≤5.0 mg/kg实际体重。优先考虑这些基于体重的眼部安全阈值可作为预防过量全身药物蓄积的重要替代策略，从而降低视网膜和心肌毒性的风险。
**生物DMARDs**
bDMARDs被视为二线治疗，用于对csDMARDs反应不足的患者，特别是那些具有不良预后因素的患者，如高疾病活动度、自身抗体、早期结构性关节侵蚀或至少2种csDMARDs治疗失败。多项随机对照试验表明，在高风险特征患者中，bDMARD加入csDMARD的疗效优于单独使用csDMARD。大多数指南目前不倾向于优先选择某一种bDMARD；因此，选择仍具有随意性，主要受成本、患者合并症和患者/医生偏好驱动。bDMARDs包括特异性靶向TNF、IL-6和IL-1等蛋白质的药物，或抑制B细胞成熟和T细胞激活的药物。
TNF抑制剂：TNF抑制剂是RA治疗中首批广泛使用的生物DMARDs，对其心血管效应已进行了大量研究。早期大规模RA患者研究显示，与标准治疗相比，TNF抑制剂治疗使MI风险降低39%（HR，0.61 [95% CI，0.41–0.89]）。另一项研究发现，接受TNF治疗患者的急性冠状动脉综合征风险低于未使用生物制剂者。重要的是，一项涉及超过236000名RA患者的近期荟萃分析证实，TNF抑制剂和甲氨蝶呤均显著降低心血管风险，提示这些获益主要源于炎症控制而非直接药物效应。第二项荟萃分析表明，在所有bDMARDs中，TNF-α抑制剂在降低MI、心力衰竭、心血管死亡、全因死亡以及MI、卒中和心血管死亡的复合终点风险方面获益最大。尽管一项回顾性研究的发现引发了关于bDMARD（包括TNF抑制剂治疗）在无可识别风险因素患者中静脉血栓栓塞事件的担忧，但一项更大规模的基于登记处的分析未发现TNF抑制剂使用与静脉血栓栓塞风险之间存在显著关联。机制上，TNF抑制剂可改善内皮功能并减少血管炎症，从而减缓动脉粥样硬化形成和斑块发展。尽管它们增加总胆固醇和HDL胆固醇，但不能持续改善致动脉粥样硬化指数，TNF抑制剂的心脏保护作用不太可能仅通过定量脂质变化来解释。这些获益似乎与实现RA的良好临床控制密切相关。尽管2021年美国风湿病学会指南有条件地建议不要对纽约心脏协会III/IV级心力衰竭患者使用TNF抑制剂，但心力衰竭在所有TNF抑制剂标签的警告和注意事项部分（而非黑框警告）中均有涉及。值得注意的是，英夫利昔单抗带有更强警告，并且在中等至重度心力衰竭中明确禁止使用>5 mg/kg的剂量，这基于ATTACH试验的结果，该试验显示10 mg/kg剂量组死亡率更高。最近的观察性数据和2025年的大规模荟萃分析未证实TNF抑制剂使用与新发或恶化心力衰竭存在统计学显著增加的风险，提示非晚期心力衰竭亚组的风险可能低于此前认为的水平。尽管如此，对已有心脏功能障碍的患者仍应保持谨慎态度。TARGET试验直接探讨了不同治疗策略对血管炎症的比较效果。这项随机活性对照试验将甲氨蝶呤反应不足的RA患者随机分配接受TNF抑制剂添加治疗或三联疗法（柳氮磺吡啶和羟氯喹）。使用18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描成像测量动脉靶本底比，研究发现两种策略在24周后均导致血管炎症显著且具有临床意义的降低。值得注意的是，TNF抑制剂组和三联疗法组在靶本底比降低幅度方面无统计学显著差异。这些结果表明，强化控制RA疾病活动度，无论是通过bDMARDs还是联合传统合成DMARDs，在减轻早期动脉炎症方面同样有效，与所使用的特定免疫调节通路无关。总体而言，TNF抑制剂对RA患者心血管风险有益，大型队列研究和荟萃分析的充分证据显示MI、心血管死亡和复合心血管结局显著降低。这些获益主要归因于有效抑制系统性炎症和改善血管功能。然而，在晚期心力衰竭患者中需谨慎，尤其是使用高剂量英夫利昔单抗时，TNF抑制剂可能加重心脏功能障碍。
IL-6抑制剂：IL-6抑制代表了一种有前景但仍在研究中的ASCVD预防策略。孟德尔随机化研究支持IL-6在ASCVD中的因果作用，并显示阻断IL-6与冠状动脉心脏病的保护效应相关（比值比[OR]，0.757 [95% CI，0.690–0.832]）和MI（OR，0.840 [95% CI，0.744–0.949]），但对高血压、心房颤动或心力衰竭无保护作用。CANTOS研究的间接证据支持IL-6通路调节的重要性。在CANTOS研究中，评估了canakinumab（一种IL-1β抑制剂，位于炎症级联中IL-6的上游），达到IL-6水平<1.65 ng/L的患者MACE降低了32%（HR，0.68 [95% CI，0.56–0.82]），心血管死亡率降低了52%（HR，0.48 [95% CI，0.34–0.68]），全因死亡率降低了48%（HR，0.52 [95% CI，0.40–0.68]）。这些发现提示上游IL-6减少可能介导心血管获益，尽管尚无大规模心血管结局试验证明直接IL-6抑制的临床获益。在RA治疗中，IL-6受体拮抗剂（如tocilizumab和sarilumab）与甲氨蝶呤联合使用时提供与其他bDMARDs相当的疗效，并且在不能耐受甲氨蝶呤的患者中作为单药治疗已显示出优于TNF抑制剂的效果。它们通过与TNF抑制剂不同的通路发挥作用。先前的荟萃分析发现，与TNF抑制剂相比，tocilizumab的MACE风险更低（OR，0.59 [95% CI，0.34–1.000]），尤其是在已确立冠状动脉疾病患者中。该分析中卒中风险在IL-6抑制剂、TNF抑制剂和阿巴西普之间相似，但一项更新的基于韩国人群的研究报告tocilizumab卒中风险增加（调整后OR，3.47 [95% CI，1.70–7.08]），作者提醒由于统计学局限性应谨慎解读该发现。然而，MACE发现并未达到统计学稳健（CI跨越1.0），且与更新的研究直接冲突。多项队列研究、一项随机ENTRACTE试验（HR，1.05 [95% CI，0.77–1.43]）以及其他几项荟萃分析发现tocilizumab和TNF抑制剂在降低MACE方面无显著差异。关于IL-6抑制剂心血管效应的大多数数据来自tocilizumab研究，该药已被证明在治疗的前24周内增加血清脂质水平——包括总胆固醇、LDL、HDL和甘油三酯——最早在4周时观察到，并在52周时恢复到基线。然而，与心血管风险相关的脂质比值保持不变，提示这种升高不会转化为心血管事件增加。这种脂质转变被认为反映了肝脂蛋白代谢的正常化而非疾病活动改善。进一步支持来自一项近期研究，该研究表明tocilizumab快速恢复RA患者的LDL分解代谢率至普通人群水平，与CRP降低相关，但与疾病活动评分无关。除脂质调节外，IL-6抑制剂阻断促炎和凝血通路、内皮激活、单核细胞和巨噬细胞募集、细胞因子产生和血小板激活。重要的是，IL-6的心血管效应取决于信号传导模式和背景；尽管慢性低度IL-6升高——特别是通过反式信号传导（IL-6与可溶性IL-6R结合）——被认为是强效促动脉粥样硬化驱动因素，但经典膜结合IL-6R信号传导已被证明对代谢稳态和组织修复发挥保护作用。值得注意的是，动物模型中终生完全IL-6缺乏加速动脉粥样硬化，而选择性阻断反式信号传导则减少动脉粥样硬化。由于IL-6的促动脉粥样硬化效应主要通过反式信号传导介导，而经典信号传导可以是抗炎的，简单地阻断所有IL-6信号传导可能不会转化为动脉粥样硬化消退，提示可能需要通路特异性方法——如选择性反式信号传导抑制。尽管遗传和孟德尔随机化研究支持IL-6通路抑制在冠状动脉心脏病和MI中的有益作用，但来自随机试验和观察性研究的临床数据显示与其他生物疗法相比MACE结果混合但总体中性。一项观察性研究的荟萃分析发现，与TNF抑制剂相比，tocilizumab与MACE风险降低相关（OR，0.59 [95% CI，0.34–1.00]），而ENTRACTE试验、多项队列研究和网络荟萃分析未发现显著差异。尽管观察到脂质水平的暂时升高，但这些似乎不会转化为心血管风险增加；然而，与保护性IL-6R遗传变异不同，tocilizumab确实升高脂质，理论上可能损害长期动脉粥样硬化保护效应。因此，IL-6抑制剂对RA患者心血管风险的影响为中性至潜在适度有益，但缺乏专门的心血管结局试验限制了明确结论。正在进行的ziltivekimab（一种专门设计的IL-6配体抑制剂）在慢性肾脏病和CRP升高患者中的ZEUS试验将是第一个直接解决这一问题的 大规模心血管结局试验。
T细胞共刺激阻断（阿巴西普）：阿巴西普是一种融合蛋白，通过调节CD80/CD86–CD28共刺激来抑制T细胞激活，被批准用于治疗成人中重度活动性RA。其心血管影响似乎大体中性，尽管新兴证据提示在某些患者亚群中可能具有心脏保护作用。多项荟萃分析显示阿巴西普与其他生物制剂（如TNF或IL-6抑制剂）之间的MACE无显著差异。阿巴西普也与静脉血栓栓塞风险增加无关。然而，一项大型队列研究的发现显示，在糖尿病患者中，与TNF抑制剂相比，阿巴西普使用与心血管事件降低26%相关（HR，0.74 [95% CI，0.57–0.96]）。同样，已有心血管疾病的老年患者与TNF抑制剂相比风险降低21%（HR，0.79 [95% CI，0.64–0.98]）。最后，Jin等人发现，与阿巴西普相比，利妥昔单抗的恶性肿瘤（HR，1.30 [95% CI，1.14–1.49]）、静脉血栓栓塞（VTE；HR，1.43 [95% CI，1.05–1.95]）和心力衰竭（HR，1.52 [95% CI，1.04–2.22]）风险增加，而TNF抑制剂的心力衰竭风险增加（HR，1.54 [95% CI，1.22–1.94]）。总体而言，尽管阿巴西普可能无法在所有患者中提供强效心血管保护，但它不增加心血管风险
