儿科脑血管病分类学的现代化：烟雾病

《Neurology Open Access》：Modernizing the Taxonomy of Pediatric Cerebrovascular Disease: Moyamoya

　　

摘要翻译
得益于医学影像学、分子生物学、遗传学、流行病学及信息技术的进步，人们对脑血管病相关病理生理机制的理解已显著提升。然而，将这些新知识整合到上述疾病的命名和分类体系中的工作却相对滞后，导致大部分术语基本维持原状。持续使用旧有名称往往依赖于主观的描述性特征，可能因无意中保留过时假说并模糊当前认知而引起混淆。本文阐述了以烟雾病为起点推进儿科脑血管病分类学现代化的理论依据及拟议方法论。

论文解读

一、研究背景与问题提出

近年来，遗传学、分子生物学、影像技术、流行病学和信息技术等多个学科领域的飞速发展极大地推动了医学界对疾病本质的理解。然而，在脑血管病领域，新知识的积累与疾病命名和分类体系的更新之间存在明显脱节。以烟雾病为例，这一术语自1969年引入以来，其核心定义基本未发生实质性变化。最初，该术语仅基于脑血管造影结果，用于描述一组相对同质的日本患者群体。尽管在过去的55年中，学界曾尝试引入诸如“烟雾病疾病”与“烟雾病综合征”的区分，以及“准烟雾病”或“烟雾病样”等术语以改进命名体系，但这些改动相对微小，与文献报道的重大临床和科学进展形成鲜明对比。

以PubMed检索结果为衡量指标，可清晰反映该领域的变化幅度：2004年烟雾病相关文献仅87篇，而2024年已增至500篇。近年来针对该疾病的研究揭示了新型动脉病的遗传驱动因素，识别了具有不同预后特征的特殊人群，并促进了治疗方法的改进。然而，越来越明确的是，被统称为“烟雾病”的实体实际上是多种具有不同临床和机制特征的动脉病的混合体。当前的分类体系仅包含极为有限的影像学特征，并辅以是否存在一组相对受限的合并症，已不足以反映快速增长的疾病知识体系。

这种术语局限性的影响远超学术范畴：缺乏对疾病遗传和环境驱动因素的明确界定、缺少与病理生理相关的关键分子机制信息、缺乏临床相关信息（如时间进程、缺血事件的具体风险等），使得诊断、预后和治疗相关问题的回答都缺乏特异性。此外，精确的分类学对靶向治疗的开发具有重要推动作用。来自肿瘤和血管畸形领域的大量证据表明，更精确的分类——尤其是纳入分子和机制数据——能够促进新型生物标志物和药物的研发。该领域动态进展与相对静态命名之间的日益脱节，表明亟需重新评估烟雾病的分类体系，以切实改善患者管理和研究方向。

二、研究目的与拟议框架

本研究的目标是建立一种能够更好地纳入当前知识和诊断工具的分类体系，且该体系具备随时代变迁而调整演进的能力。近期脑肿瘤分类学的成功转型为此提供了可资借鉴的先例——该分类体系已获得世界卫生组织（WHO）的采纳，其核心特征包括：以客观指标（如明确的基因突变）为基础，结合多层互补且区别于遗传谱的识别特征；遵循标准化肿瘤标志物报告方法（REMARK指南），采用由国际专家组制定的四层报告格式，依托来自10个国家150名专家的多学科网络。更重要的是，该分类体系的创始者还设计了系统更新机制——通过建立协作组（cIMPACT-NOW），将成员组织为多个工作组，随新知识的积累定期发布推荐建议。

肿瘤分类新体系创建的经验揭示了两个关键教训：第一，新方法的采纳初期会遭遇相当大的阻力，包括维持现状的惯性；第二，更重要的教训是必须在体系中预设灵活性，以容纳新知识的融入和随时间的演进。本研究提出的血管模型在很大程度上借鉴了上述方法，特别是随时间进行迭代优化的核心理念。文中图示展示了一个起点——该起点将随着分类体系的演进和多方的贡献而不断优化——其不仅可提高烟雾病的特异性，还有望改善多种其他脑血管疾病的分类精度。文中提供了两个假设性病例，这两个截然不同的病例目前仅能被分别区分为烟雾病（A）和烟雾病综合征（B），但在纳入结构化格式的关键特征后，可获得更精确的诊断信息并提出更具针对性的治疗建议。

三、开展此项研究的紧迫性依据

推动儿科脑血管病分类学更新具有充分的理论与现实依据。首先，生物医学的进步——包括转化研究（遗传学、表观遗传学、蛋白质组学、生物标志物）和临床实践（影像技术、流行病学、自然史研究）的迅速发展——迫切需要设计能够纳入这些进展的分类系统。其次，信息技术的变革——特别是人工智能的兴起带来的计算机分析能力的提升，以及互联网实现的瞬时数据共享——意味着亟需采用统一、可适应的分类学对数据进行前瞻性编目，以促进特异性、可检索性和共享逻辑的实现。第三，分类学对临床实践的影响日益显现：脑肿瘤和脑海绵状血管畸形中突变模式分类已促成先前被认为独立分子通路之间关系的发现，推动了靶向治疗的开发；疾病分类学正在影响科研基金的申请指南、诊断方案和筛查推荐；在美国，新的癌症分类体系已影响到保险指南的制定。

鉴于脑肿瘤与脑血管病之间存在诸多相似之处——两者均为中枢神经系统疾病，涉及神经外科、神经内科、神经放射学、遗传学等多学科交叉领域——脑肿瘤分类学范式转型的成功经验为脑血管病领域提供了坚实的理论基础和可效仿的模型。在脑肿瘤领域，通过基因突变（如H3K27M、IDH、SHH等）定义肿瘤已减少诊断不确定性、标准化临床试验入组患者，并促进了对疾病发病机制中特定分子通路参与的深入理解。这项工作不仅提高了诊断准确性，还直接催生了基于机制的创新疗法，如BRAF靶向肿瘤治疗或KRAS抑制用于血管病变。

四、烟雾病作为“先导”疾病的合理性

烟雾病作为候选“先导”或“试点”疾病具有多方面价值。第一，现有命名体系已沿用数十年，最初旨在描述在一个相对同质的种族群体（日本人）中发现的疾病，且主要由影像学（导管血管造影或磁共振血管造影）定义。第二，在该术语经历了半个多世纪极微小的修正后，这一总括性术语现已涵盖众多具有数十种遗传关联和高度可变临床病程的动脉病。第三，遗传和临床关联与治疗决策及结局高度相关——准确分类不仅是学术需要，更能直接影响患者管理。例如，动脉粥样硬化性疾病（更常见于成人）、局灶性脑动脉病（FCA）或中枢神经系统血管炎等疾病可能被错误分类为烟雾病，从而导致不适当的治疗方案，使患者承受风险（烟雾病的手术血运重建效果远优于某些类型的动脉粥样硬化疾病，而FCA和血管炎的治疗用药可能对烟雾病无效甚至有害）。第四，当前存在大规模、多样化和有组织的协作基础设施，包括国际儿科卒中研究（IPSS）和波士顿-伦敦-多伦多联盟，以及专门的国际儿科卒中研究与国际儿科卒中组织（IPSO）工作小组，涵盖多个国家、高流量中心和医学学科，可为该倡议提供人力和资源支持。需要注意的是，虽然本项工作拟从儿科烟雾病开始，但期望未来扩展至成人烟雾病人群，当前儿科患者的需求最为迫切，一旦儿科工作形成更具凝聚力的团体和组织流程，将快速向涵盖成人人群的现有组织开展推广。

五、参与人员与组织形式

借鉴脑肿瘤分类学的经验，该工作的参与者可分为两个层级：第一层级需要建立坚实基础，涵盖为烟雾病研究和临床管理做出贡献的广泛专家，包括神经病学家、神经外科医生、放射科医生（介入和诊断）、神经心理学家、遗传学家和分子生物学家；第二层级则在此基础上，确定在上述专家类别中最能提供多样化和专业见解的具体人选。对其他领域分类学工作的研究表明，成功要素主要包括：优先选择来自世界各地的多个高流量中心，并吸纳有能力在其中心招募和整合团队的人员参与。常见的模式是中心辐射模型：在高流量中心进行招募，通常设一名“联络人”与整个多学科团队互动，从而显著扩大专业覆盖面。2025年由IPSS/IPSO烟雾病工作组和波士顿儿童医院与波士顿-伦敦-多伦多联盟联合举办的国际烟雾病日研讨会/儿科烟雾病峰会即是范例——来自数十个中心的个人汇聚参会，随后返回各自机构开展跨学科合作，共同完成特刊论文的撰写。建立广泛支持至关重要，需跨越多个地理位置，确保该工作涵盖多学科、多专业的共同努力，并吸纳医生、研究人员和患者倡导组织参与。

在组织形式方面，需承认此类工作不存在最优安排，任何潜在模型都固有缺陷。然而，与其因苛求完美而停滞进程，更合理的方式是承认迭代优化的必要性，并在方法论中将成长和演进的结构性留白作为设计的一部分。这在实际操作中意味着包容性以及采用模块化、灵活性和分层化的设计。核心组织者可以利用现有网络（如IPSS/IPSO烟雾病工作组），通过让工作组成员返回各自机构作为“中心节点”，汇集来自该地更广泛的多学科意见，从而实现既增加声音多样性又通过单一代表维持可管理的沟通网络。定期会议可辅以并行焦点小组，针对特定专题提供定期更新，仿效脑肿瘤范式中的cIMPACT实例。

六、分类学结构的具体内容

在管理结构模型确定的基础上，核心问题是如何具体组织分类学本身。借鉴既往经验，分层诊断标准的概念在相关工作中具有成功应用的“良好记录”。针对脑血管病，本研究提出以下分类学方法，建立在肿瘤经验及既往神经系统血管疾病分类工作的基础上。该分类学结构包括四个核心组成部分：第一，临床表现——该疾病对病理生理的影响是什么？包括缺血性损伤风险、出血风险、短暂性脑缺血发作、认知障碍、流行病学特征等；患者是否有症状？是否有环境暴露（如可能影响疾病进程的放射线）？是否合并其他可能影响结局的医学状况？时间变化方面：疾病随时间如何演变？是否必须呈进展性？进展的时间跨度如何？如何记录？第二，影像学表现——受累部位是哪里？病理影响哪些解剖结构？主要依赖影像学数据：动脉病累及哪些动脉？是否有灌注不足的证据？对烟雾病而言，哪些动脉出现影像学可见（>50%）的狭窄？Suzuki分级或软脑膜高分信号（ivy sign）评分为多少？患者是否有影像学可见的卒中？是否存在影像学上的时间进展？第三，病理/生物标志物——与该疾病相关的大体病理和相关分子病理生理是什么？包括平滑肌细胞受累情况、参与疾病发生和进展的关键分子通路及生物标志物；循环游离DNA或其他组织采样是否能反映疾病存在或状态？是否存在缺血标志物（如血管内皮生长因子VEGF或神经导向因子netrin-1）水平变化？第四，遗传/突变谱——是否存在与该疾病相关的已知突变？包括胚系突变与体细胞突变的区分、人群特异性风险（如RNF213、NF1、镰状细胞病）等。

这一分层分类学结构的应用为临床应用提供了灵活性。特定疾病的诊断标准可以组合特定关键特征的存在或排除，而非仅依赖单一发现——例如，“烟雾病”可能不再仅由影像学上发现的床突上颈内动脉狭窄来定义，某种动脉病——可能被命名为“RNF213脑动脉病”——可能由影像学证实的颈动脉狭窄加随时间恶化的证据，并同时存在已记录的RNF213突变来共同定义。同样，分层特征的组合应用可提高预后判断的准确性，例如ACT A2突变合并颈动脉狭窄及影像学卒中的患者，与NF1突变合并轻度颈动脉狭窄且影像学表现随时间稳定的儿童，其预后可能截然不同——但目前这两种情况在许多中心的病历和文档工具中都被称为“烟雾病”。最后，这些标准可用于制定治疗方案，更准确地识别脑组织处于缺血风险的状态（“饥饿脑”），从而确定需要立即进行手术血运重建的候选患者，同时将具有不同发现的其他患者排除在手术考虑之外。总体而言，这种方法允许以更细分、更精细和更特异的方式描述疾病特征，并内在地具备随时间纳入新发现数据的能力。

七、下一步计划与总结

本文揭示了脑血管病领域的一项迫切需求——即需要一种新的方法来组织和描述影响患者的各类疾病。本文提出的方法是一种分层方法，摒弃了上世纪“一刀切”的术语体系，转而采用6个独立的模块化组成部分，旨在以认真效仿其他领域成功经验的方式实现分类学的现代化。结合即将于2026年在法国巴黎举行的国际儿科卒中组织会议，本文作为一份“行动号召”提交，邀请感兴趣的专家参加该会议，参与以烟雾病为起点的脑血管病分类学工作组。研究人员承认本文所述内容无疑可以进一步完善，希望通过提交这一初步建议和邀请，启动将该领域带入21世纪分子生物学、信息技术和国际协作时代的过程。

八、研究结论

脑血管病领域迫切需要一种新的方法来组织和描述影响患者的各类疾病。本文提出的方法——一种摒弃上世纪“一刀切”术语体系、转而采用6个独立模块化组成部分的分层方法——旨在以认真效仿其他领域成功经验的方式实现分类学的现代化。通过即将召开的国际儿科卒中组织会议，本文作为“行动号召”提交，邀请相关专家参与以烟雾病为起点的脑血管病分类学工作组，启动将该领域带入分子生物学、信息技术和国际协作新时代的进程。