急性缺血性卒中缺血半暗带体液生物标志物的系统综述与荟萃分析

《Neurology Open Access》：Biofluid Biomarkers of Ischemic Penumbra in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景与目的：缺血半暗带是急性缺血性卒中(AIS)的主要治疗靶点。尽管灌注成像可识别可挽救组织，但其可及性有限且对比剂暴露存在风险。经验证的血液生物标志物可作为影像定义半暗带的可扩展替代指标。研究人员开展本系统综述与荟萃分析，评估血液生物标志物与缺血半暗带的关联。方法：研究人员检索MEDLINE、Embase、PsycInfo、Web of Science及Cochrane对照试验中心注册库至2025年12月3日，纳入涉及成人或动物AIS受试者并报告半暗带存在的研究。主要结局为按研究作者定义有或无半暗带患者平均生物标志物水平差异。偏倚风险采用诊断准确性研究质量评价-2(QUADAS-2)评估。在可能时计算各生物标志物的合并标准化均数差(SMD)及95%置信区间(CI)。蛋白质-蛋白质互作与通路分析分别使用Cytoscape与enrichR（PROSPERO: CRD42023453175）。结果：研究人员确定11项研究（1546例人类患者与11只动物）评估了人类53种候选生物标志物与动物2种。2项研究偏倚风险低，9项存疑。对6种生物标志物（3项研究）的荟萃分析确定2种与人类半暗带显著相关：白细胞介素-10(IL-10；SMD 2.40[1.37–3.42])与白细胞介素-6(IL-6；SMD ?0.93[?1.80至?0.06])。但高度异质性(I2>90%)限制效应量精度置信度。其余47种人类生物标志物因数据不足未行荟萃分析，其中38种与半暗带显著相关。ORACPCA（SMD 0.31[0.01–0.60]）与MR-proADM（SMD 0.97[0.52–1.42]）在半暗带组更高，35种RNA生物标志物（如IL1B r=?0.59，p=0.003；circOGDH r=0.962，p=0.002）及NT-proBNP（r=0.199，p<0.001）与半暗带体积显著相关。通路富集显示与血管生成和IL-12信号正关联，与白细胞迁移、趋化因子信号及血小板活化负关联。讨论：多种转录本与蛋白质有望作为缺血半暗带生物标志物，但多数未经前瞻验证。这些生物标志物涉及通路汇聚于炎症调节、止血与脑灌注。整合入院前或急诊分诊流程前需严格前瞻验证。

研究背景与动因

急性缺血性卒中(AIS)再灌注治疗的决策核心在于是否存在缺血半暗带（围绕梗死核心、血流降低但恢复灌注可存活的组织）。放射学上以缺血核心与灌注缺损不匹配识别。尽管机械取栓可延至发病24小时内，但CT灌注成像(CTP)在美国仅39%急诊可用、韩国仅30.1%患者接受，先进神经影像受限。体液生物标志物有望成为低成本床旁分诊工具，减少取栓延迟与对比剂使用，但相关证据缺乏系统综合。为此研究人员开展本系统综述与荟萃分析，发表于《Neurology Open Access》。

主要技术方法

研究人员检索五大数据库至2025年12月3日，纳入成人及动物AIS伴影像不匹配定义半暗带的研究；主要结局为有/无半暗带组均值差，次要为与半暗带体积相关。偏倚用QUADAS-2评；合并效应用R语言meta/metafor/dmetar随机效应模型算标准化均数差(SMD)与I2；蛋白质互作用以STRING 12经Cytoscape建网；RNA转化后通路由enrichR接Reactome/KEGG/GO过表征分析。样本来自11项研究（1546人+11动物，含猕猴、小鼠及多国前瞻性/回顾队列）。

研究结果

研究特征：初检11980条，去重后11项合格（9人、1猕猴、1人+小鼠）。人类53种生物标志物含34转录本、11蛋白、1氨基酸、2抗氧化容量、1 DNA损伤、1环状RNA、1过氧化脂质及中性粒细胞计数与葡萄糖。

偏倚风险：仅Lorenzano与Shen低风险，余9项存疑/高偏倚，主因参考检验盲法不清。

影像特征：MRI 7项、CT 4项；半暗带定义不一（DWI-FLAIR、PWI-DWI、CTP、临床-弥散等），阈值各异，异质性限制跨研究可比性。

生物标志物发现：可荟萃6种（IL-10、IL-6、MMP-9、NSE、TNF-α、谷氨酸），仅IL-10（SMD 2.40）升高、IL-6（SMD ?0.93）降低达显著，I2>93%；单研究中ORAC_PCA、MR-proADM（SMD 0.97）与半暗带存在相关；NT-proBNP(r=0.199)、circOGDH(r=0.962，小鼠r=0.847)及STK26/MGA/UBA2等35种RNA与体积相关；IL1B(r=?0.59)、PF4、HCAR3等负相关。猕猴CDC42在无半暗带组低。

通路机制：PPI网中IL1B连10节点、IL-6连9、IL-10连5；正向通路富集血管生成与IL-12信号，负向富集白细胞迁移、趋化因子信号、血小板活化。

讨论与结论翻译

本综述分析1546人及11动物共55生物标志物，确定IL-10与IL-6为荟萃显著关联人类半暗带者，另38种在单项研究显著（MR-proADM、ORAC_PCA、circOGDH、NT-proBNP等）；非人灵长类CDC42关联未行SMD验证。共同主题落于免疫、止血、血管生成。结论：多种转录本与蛋白质具半暗带标志物前景，但多数未前瞻验证；通路汇聚炎症调节、止血与脑灌注。整合入院前/急诊分诊前须严格前瞻验证。纵向采样、跨卒中亚型、标准影像定义与多中心验证是转化前提。体液标志物若经监管可接受验证，可补临床量表与影像之不足，助选可挽救组织、避出血风险、别TIA模拟病。