《Neurology Open Access》：Associations of Plasma GDF15, CRP, and IL-6 With Cognitive Trajectories in Patients With Frontotemporal Lobar Degeneration
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背景与目的：血浆生长分化因子15（GDF15）是转化生长因子β（TGFβ）家族的一种细胞因子，在蛋白质组学发现研究中已被确凿地鉴定为与不良大脑衰老相关；免疫失调可能是额颞叶变性（FTLD）的核心组成部分，然而追踪免疫对FTLD贡献的生物标志物仍然缺乏。研究人员
背景与目的：血浆生长分化因子15（GDF15）是转化生长因子β（TGFβ）家族的一种细胞因子，在蛋白质组学发现研究中已被确凿地鉴定为与不良大脑衰老相关；免疫失调可能是额颞叶变性（FTLD）的核心组成部分，然而追踪免疫对FTLD贡献的生物标志物仍然缺乏。研究人员检验了外周GDF15与FTLD神经行为轨迹之间的关联，并将发现与已知炎症标志物C反应蛋白（CRP）和白细胞介素6（IL-6）进行了对比。方法：通过SomaScan在ALLFTD联盟入组的参与者中测量基线血浆GDF15、IL-6和CRP。基因筛查鉴定了微管相关蛋白tau（MAPT）、颗粒蛋白前体（GRN）和9号染色体开放阅读框72（C9orf72）基因中的FTLD致病变异。采用Simoa测量基线和纵向血浆神经丝轻链（NfL）浓度。分别采用线性混合效应（LME）模型检验认知和NfL轨迹与基线GDF15水平、时间（自基线起的年数）及其相互作用的函数关系。平行LME模型检验CRP和IL-6如何与神经行为轨迹相关。在每种FTLD致病基因中分别拟合LME模型，以确定按遗传分组预后的相关性。所有LME模型均校正了基线年龄、性别和教育程度。结果：研究队列包括269名个体（中位年龄=59岁；51%为女性；散发性=74，MAPT=37，GRN=32，C9orf72=49，无致病变异的临床正常对照=77）。在散发性和常染色体显性FTLD中，较高的基线GDF15与更陡峭的总体认知下降（β=-0.13，p=0.002）相关，尤其与执行功能轨迹相关（β=-0.11，p=0.0006），并与随时间NfL水平的更陡峭升高（β=0.08，p=0.001）相关。相比之下，CRP和IL-6与总体认知（CRP：β=-0.01，p=0.9；IL-6：β=-0.01，p=0.9）或NfL轨迹（CRP：β=0.04，p=0.1；IL-6：β=0.04，p=0.7）未显示统计学显著关联。讨论：较高的基线GDF15与认知衰退加速和血浆NfL升高相关。GDF15可能比标准炎症生物标志物对FTLD相关进展更敏感。将GDF15纳入生物标志物组合可能有助于预测FTLD认知衰退的进展。
额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration, FTLD）是年轻人中最常见的痴呆形式之一，以社会情感行为、语言、执行控制和运动功能障碍为特征。临床预后面临的主要挑战是缺乏体内生物标志物和有效的预后工具。尽管血浆神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）可预测FTLD临床综合征中认知和功能结局的恶化，但这些关系存在异质性，需要互补性生物标志物以揭示FTLD的生物学复杂性。血液生物标志物具有易获得、可扩展且相对廉价等优势。高通量蛋白质组学平台加速了新候选标志物的发现。血浆生长分化因子15（growth differentiation factor 15, GDF15）是转化生长因子β（transforming growth factor beta, TGF-β）超家族蛋白，在免疫应激反应和线粒体功能障碍时上调，并在大规模蛋白质组学研究中被一致鉴定为与衰老相关的循环标志物，与不良脑衰老相关。近期研究发现GDF15可预测晚年阿尔茨海默病风险，但在神经退行性疾病中的横断面研究证据不一致，且尚未在FTLD中进行评估。为此，研究人员基于ALLFTD联盟队列，系统评估了基线血浆GDF15水平与FTLD（包括散发性和常染色体显性遗传形式）患者纵向认知/行为轨迹及NfL轨迹的关联，并同时检测了已确立的炎症标志物C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和白细胞介素6（interleukin 6, IL-6）以检验特异性。该研究发表于《Neurology Open Access》。
研究方法方面，研究队列来自ARTFL/LEFFTDS纵向额颞叶变性联盟（ALLFTD），共纳入269名参与者，包括192名FTLD患者（散发性74例，MAPT基因变异37例，GRN基因变异32例，C9orf72基因变异49例）和77名无致病变异的临床正常对照。采用SomaScan平台测量基线血浆GDF15、CRP和IL-6浓度；采用Simoa技术测量基线和纵向血浆NfL浓度。通过线性混合效应（linear-mixed effects, LME）模型分别检验基线GDF15水平、时间及其交互作用对认知（总体、执行功能、记忆、语言）、功能（CDR+NACC FTLD箱体总和）和NfL轨迹的影响，所有模型校正基线年龄、性别和教育程度。平行LME模型检验CRP和IL-6的关联，并按FTLD致病基因进行分层分析。
研究结果部分：
基线相关性：在FTLD患者中，基线血浆GDF15与年龄呈强正相关（r=0.51, 95% CI 0.40–0.61, p<0.0001），与教育程度相关性弱且不显著（r=0.08, p=0.25），性别间无显著差异。与年龄、性别匹配的对照组相比，FTLD患者基线GDF15水平显著升高（p=0.035）。
基线GDF15与纵向临床轨迹的关联：在FTLD患者中，较高基线GDF15与更陡峭的总体认知下降（β=-0.13, 95% CI -0.21至-0.05, p=0.002）和NfL水平升高（β=0.08, 95% CI 0.04–0.13, p=0.001）显著相关。在认知域中，仅执行功能轨迹达到统计学显著（β=-0.11, 95% CI -0.17至-0.05, p<0.001）；记忆、语言和功能轨迹方向相似但未达显著。限制于FTLD基因变异携带者时，GDF15与总体认知（β=-0.16, p=0.005）、执行功能（β=-0.11, p=0.003）和NfL（β=0.07, p=0.01）的关联仍显著。按基因型分层时，GDF15与NfL轨迹的关联仅在MAPT变异携带者中显著；但GDF15、时间与基因型的三因素交互作用对总体认知和NfL均不显著，提示GDF15的预后价值可能不因致病基因而显著改变。
特异性比较：与GDF15不同，基线CRP和IL-6与总体认知（CRP: β=-0.01, p=0.9；IL-6: β=-0.01, p=0.9）或NfL轨迹（CRP: β=0.04, p=0.1；IL-6: β=0.04, p=0.7）均无显著关联。在调整CRP和IL-6后，GDF15与认知（β=-0.13, p=0.003）和NfL（β=0.09, p=0.0008）的关联仍然显著；进一步调整基线NfL后，GDF15仍显著预测认知轨迹（β=-0.12, p=0.01）。
讨论与结论：研究人员认为，FTLD患者血浆GDF15水平升高，且较高GDF15与认知衰退和神经轴索变性加速相关。GDF15作为TGF-β超家族成员，参与免疫耐受、炎症、血脑屏障调节和突触可塑性，其外周水平升高可能反映“加速衰老”或免疫功能障碍在FTLD进展中的作用。与IL-6和CRP相比，GDF15对预测FTLD临床恶化更具敏感性，提示其可能作为候选预后炎症标志物。研究局限性包括队列缺乏种族多样性、炎症标志物仅单次测量、SomaScan平台需正交验证、未能在散发性FTLD中充分评估等。总之，这些数据表明血浆GDF15应作为FTLD临床预后生物标志物进一步探索，因为较高的浓度与加速的临床衰退相关。值得注意的是，GDF15可能比其他更标准的炎症靶点对FTLD相关进展更敏感。未来需要进一步研究循环炎症生物标志物，以阐明FTLD神经退行性变中的血浆炎症反应；可考虑构建反映外周炎症状态的生物标志物组合，以优化FTLD疾病进展的识别并帮助个体化治疗策略。
