《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Pregnancy Exposure to Anti-CD20 Monoclonal Antibodies in Patients With Multiple Sclerosis: Results From an Italian Multicenter Registry Study
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背景与目的：尽管抗CD20单克隆抗体（anti-CD20 monoclonal antibodies，anti-CD20s）在理论上代表多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）育龄女性（women with MS，wwMS）计划妊娠时的理想治
背景与目的：尽管抗CD20单克隆抗体（anti-CD20 monoclonal antibodies，anti-CD20s）在理论上代表多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）育龄女性（women with MS，wwMS）计划妊娠时的理想治疗选择，但真实世界数据匮乏仍限制其在这一场景下的使用。通过意大利“CD20-PREGNANCY”登记研究，研究人员旨在报告接受anti-CD20s治疗的wwMS的妊娠、婴儿及母体结局。方法：本观察性研究纳入妊娠前和/或妊娠期间（利妥昔单抗（rituximab，RTX）/奥克雷珠单抗（ocrelizumab，OCR）≤12个月，奥法木单抗（ofatumumab，OFA）≤6个月）接受过RTX、OCR或OFA治疗的wwMS。结合药物药代动力学与免疫球蛋白胎盘转运时机，将妊娠分为“暴露”（末次给药距孕前≤2.3个月RTX、≤3个月OCR、≤1.8个月OFA）与“非暴露”组进行比较。结果：共收集27个意大利MS中心的153例妊娠（85例非暴露，68例暴露）。受孕中位年龄33.9岁（四分位距30.0–37.6），39.9%女性＞35岁。多数妊娠发生于OCR治疗者（77.1%）。80.4%妊娠活产，13.1%自然流产（spontaneous abortion，SA），无死产/新生儿死亡。“暴露”组SA比例显著高于“非暴露”组（20.6% vs 7.1%，p = 0.014），但数值与一般人群相近。报告1例严重围产期感染（暴露组）和2例重大先天性异常（major congenital anomalies，MCA）（各组1例）。与非暴露组相比，暴露组年化复发率（annualized relapse rate，ARR）在妊娠期（?0.02 vs 0.00）和产后（?0.13 vs +0.09）均下降；两组产后联合独特活动病灶（combined unique active，CUA）较孕前均减少（非暴露?0.15，暴露?0.38），非暴露组观察到2例确认残疾恶化（confirmed disability worsening，CDW）。讨论：综上，疾病活动控制良好，未增加MCA或围产期感染风险。SA比例总体与一般人群一致，但暴露组比例偏高。这些发现支持在计划妊娠的wwMS中使用anti-CD20治疗，但仍需更多数据明确其安全性特征。
研究背景：多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）主要影响育龄女性，妊娠期间复发率下降而产后3个月回升。既往证据表明孕前2年使用疾病修饰药物（disease-modifying drugs，DMDs）对产后疾病活动具保护作用，但停药可致疾病再激活。抗CD20单克隆抗体（anti-CD20 monoclonal antibodies，anti-CD20s，含利妥昔单抗RTX、奥克雷珠单抗OCR、奥法木单抗OFA）疗效高、停药后药效持久且无反弹，是计划妊娠MS女性的潜在优选，但缺乏母婴安全性的强证据，说明书停药期偏保守。从生物学看，三者均为IgG1类单抗，依赖自第二 trimester表达的 neonatal Fc receptor 跨胎盘，故早孕期胎儿循环不可测药；RTX消除约100天、OCR约130天、OFA约80天。已有病例系列与多中心研究未见不良妊娠结局增加，但先天畸形等罕见事件需扩充数据。本研究依托意大利27中心“CD20-PREGNANCY”登记，描述妊娠/婴儿结局与母体疾病活动。
主要技术方法：采用观察性登记设计，数据于2023年12月至2025年11月回顾性与前瞻性收集，仅纳入2025年8月31日前结束的妊娠。入组标准符合2017 McDonald MS诊断，末次RTX/OCR在末次月经（LMP）前≤12个月或孕期给药，末次OFA在LMP前≤6个月或孕期给药，且为分娩/流产前最后DMD。按消除半衰期与Fc受体表达将妊娠划为暴露（RTX≤2.3月、OCR≤3月、OFA≤1.8月内）与非暴露。结局含活产、SA（≤22周）、择期终止、死产、新生儿死亡、MCA（EUROCAT标准）、围产期感染、血液学异常、出生体重身长头围APGAR、母体ARR及扩展残疾状态量表（EDSS）、CUA病灶。统计用Wilcoxon/χ2/Fisher检验，罕见事件用Firth logistic回归，ARR/病灶用Poisson或负二项回归，R 4.5.0分析。
研究结果：
基线特征：153妊娠（136女性），中位受孕年龄33.9岁，39.9%＞35岁，中位病程7.9年，94.1%为复发缓解型MS（RRMS）。77.1%用OCR，19.6% OFA，3.3% RTX。暴露组≥35岁比例更高（50.0% vs 31.8%，p=0.034），OFA占比更高（41.2% vs 2.4%），孕前治疗时长更短（1.2 vs 2.0年），随访更短（1.6 vs 2.4年），距预期受孕时间更近（12 vs 164天）。
妊娠结局：全队列80.4%活产，13.1% SA，6.5%择期终止，无死产/新生儿死亡。暴露组SA显著更多（20.6% vs 7.1%，p=0.014），早产率更高（19.2% vs 5.6%，p=0.023）。Firth回归示暴露（校正OR=2.83）与受孕年龄（OR=1.14）关联SA风险；暴露（校正OR=7.04）、孕前EDSS、治疗时长关联早产风险。
先天异常与婴儿结局：MCA率1.7%（暴露2.0% vs 非暴露1.5%），分别为非暴露组脑膨出（致终止）与暴露组轻度主动脉弓缩窄伴肾盂扩张。血液学异常2例（暴露组孤立IgA缺乏、血小板减少伴CRP升高），严重围产期感染1例（暴露组细支气管炎）。低出生体重（low birth weight，LBW）暴露组12.5% vs 1.5%（p=0.041），5/7为早产。身长头围APGAR两组无差。
母体疾病结局：孕前ARR暴露组0.16高于非暴露0.05（p=0.034）；妊娠期ARR全队0.04，产后0.13。暴露组产后ARR降至0.03且CUA病灶减少（?0.38），非暴露组CUA减少?0.15但有2例12月CDW。MRI活动产后均低。
讨论与结论翻译：MS是致残性疾患，多发于完成生育计划前年轻女性。Anti-CD20s为大分子，需neonatal Fc receptor跨胎盘（20–21孕周表达），具高效、停药长效、无反弹特点，适计划妊娠者。既往RTX/OCR/OFA真实数据渐增，欧洲OCR标签已更新。本研究全国多中心显示：活产80.4%，SA 13.1%（暴露组20.6%仍处一般人群区间15.3%–21.6%），暴露与年龄均为SA因子但校正后暴露独立相关（OR=2.83），早孕期免疫抑制或影响着床胎盘化；早产暴露组偏高（校正OR=7.04）但置信区间宽须谨慎。MCA 2例各一组，一例脑膨出见于晚育ART受孕非暴露者，一例主动脉缩窄轻微无症状。血液学异常与感染各极少，LBW多合并早产。母体疾病活动整体低，暴露组ARR与CUA产后进一步降，非暴露组略升并现2例CDW。结论：CD20-PREGNANCY登记表明，计划妊娠wwMS使用anti-CD20s可获良好疾病控制，不增MCA或围产期感染，SA率总体同一般人群但暴露组偏高；支持该类药在此人群应用，唯需扩样明确安全谱。该研究发表于《Neurology Neuroimmunology》。
