《Genome》：Concordance and divergence between self-declared ancestry and genome-derived ancestry composition in 10?250 participants from the HostSeq cohort
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摘要：人类遗传多样性的精确表征对于可靠的基因组分析至关重要。研究人员利用全基因组测序数据，比较了泛加拿大HostSeq队列中10 250名参与者的自述祖源与基因组推导祖源组成。基于无比对ntRoot算法，在洲际超人群水平上推断全局祖源（GAI）与局部祖源（LA
摘要：人类遗传多样性的精确表征对于可靠的基因组分析至关重要。研究人员利用全基因组测序数据，比较了泛加拿大HostSeq队列中10 250名参与者的自述祖源与基因组推导祖源组成。基于无比对ntRoot算法，在洲际超人群水平上推断全局祖源（GAI）与局部祖源（LAI），并通过硬标签一致性与整合完整祖源分数分布的多类Brier评分分析进行评估。东亚/太平洋岛民（平均Brier评分±SD：0.012±0.052）、黑人（0.013±0.042）、白人（0.055±0.022）和南亚人（0.057±0.098）表现出高度一致性，而西班牙裔（0.083±0.060）和中东或中亚裔（0.122±0.034）的较高评分反映了更广泛、更多元化的祖源混合特征。对中心化对数比（CLR）转换后的祖源分数进行主成分分析（PCA），显示的是重叠的祖源梯度而非离散的洲际分组。基于熵和优势边际的分析进一步表明，许多不一致案例反映的是弥散性混合而非类别错配。综上所述，这些发现支持将祖源表示为连续组成谱系而非离散类别。基因组推导祖源估计描述的是基因组变异模式，不应被解释为种族的代理指标。
论文解读：研究背景、方法、结果与结论
一、研究背景与目的
在生物医学研究中，准确刻画人类遗传多样性对于确保研究的公平性与科学性至关重要。自述祖源（self-declared ancestry）反映了个体基于社会文化、历史及地缘政治现实所构建的身份认同，而基因组推导祖源（genome-derived ancestry）则总结了由人口历史塑造的生物学遗传模式。尽管二者均旨在描述人类多样性，但在实践中常出现分歧，这对临床解读、遗传风险评估及参与者信任具有重要影响。既往研究已记录自述祖源与推断祖源之间存在不同程度的 concordance（一致性），尤其是在混合人群或受殖民历史影响的群体中。若将种族（race）和族裔（ethnicity）不加批判地用作人群描述符，而非基于生活经验的情境依赖性社会建构类别，则可能加剧结构性不平等。与此同时，基于基因组的祖源估计已成为群体基因组学的标准工具，常被作为技术协变量使用，而未与 sociocultural identity（社会文化身份）进行明确对照。
祖源推断方法通常分为全局祖源推断（global ancestry inference, GAI）与局部祖源推断（local ancestry inference, LAI）。GAI 估计个体基因组中来自广泛参考群体的祖源比例，提供整体背景总结；LAI 则利用重组过程中祖先单倍型块的持续性，将祖源分配至特定基因组区段，从而以更高分辨率捕捉混合复杂性。研究人员近期开发的 ntRoot 算法是一种可扩展、参考引导且无需比对（alignment-free）的 GAI 与 LAI 平台，其基于 k-mer 的单核苷酸变异检测并整合1000 Genomes Project（1kGP）变异数据集，可推断非洲（AFR）、混合美洲（AMR）、东亚（EAS）、南亚（SAS）和欧洲（EUR）五个洲际超人群的祖源组成。本研究将该算法应用于加拿大 HostSeq 队列的10 250名 COVID-19 感染者的全基因组测序（whole genome sequencing, WGS）数据，旨在系统比较自述祖源类别与基因组推导的超人群水平祖源预测之间的一致性与分歧，从而为理解多元文化背景中社会身份标签与基因组祖源的对应关系提供定量视角。
二、主要技术方法
研究人员使用 ntRoot（v1.1.5）算法对 HostSeq 队列中10 250名参与者的 post-QC（质控后）CRAM 文件进行祖源推断。该算法采用参考引导的无比对框架，通过 k-mer 单核苷酸变异检测与 1kGP 参考数据集，输出每个个体基因组范围的洲际祖源比例（AFR、AMR、EAS、EUR、SAS），并分配最高比例对应的全局祖源标签（GAI）。同时，ntRoot 还提供500 kb基因组分块的局部祖源（LAI）注释。基于自述祖源类别到洲际标签的启发式映射（如“White”→“EUR”），采用多类 Brier 评分（multiclass Brier score）量化自述祖源与推断祖源分数之间的差异；进一步计算敏感性、特异性、精确率与平衡准确率等分类指标。对于祖源分数这一成分数据，使用中心化对数比（centered log-ratio, CLR）变换后进行主成分分析（PCA），并计算归一化香农熵（normalized Shannon entropy）与优势边际（dominance margin）以区分弥散性混合与明确错配。最后，按自述类别聚合全基因组 LAI 图谱并绘制环形图。所有分析均在 R 环境中完成。
三、研究结果
1. 一致性模式
在10 250名参与者中，最大比例为自述白人（26.8%），其次为南亚人、东亚/太平洋岛民、黑人、西班牙裔、中东或中亚裔等。约60%的参与者未选择具体祖源类别（包括“不愿回答/不知道”、“多元种族”、“其他”或未披露），这凸显了类别标签的局限性。多类 Brier 评分分析显示，东亚/太平洋岛民（0.012±0.052）和黑人（0.013±0.042）的评分最低，表明其祖源组成高度一致且相对同质；白人和南亚人的评分也较低（分别为0.055±0.022和0.057±0.098），但变异更大；西班牙裔（0.083±0.060）和中东或中亚裔（0.122±0.034）评分较高，反映其祖源组成更广泛、混合程度更高。基于全局祖源标签的分类指标显示，AFR 和 EAS 的平衡准确率最高（0.981和0.976），AMR 最低（0.904），进一步支持混合人群难以用单一离散标签表征。
2. 分歧模式
在自述西班牙裔参与者中，88.1%被分配为 AMR 全局标签，另有 EUR 和 AFR 贡献；中东或中亚裔则分散于 SAS（43.8%）、EUR（33.3%）和 AMR（22.2%），说明现有 1kGP 参考面板难以用单一主导标签覆盖其复杂祖源。“其他”和“多元种族”类别呈现最分散的祖源组成。基于 CLR 变换的 PCA 显示，黑人、东亚/太平洋岛民和南亚人群在 PCA 空间中占据相对受限区域，而白人、西班牙裔和中东或中亚裔则分布于更宽且相互重叠的区域，支持祖源梯度的连续性而非离散分组。对不一致个体的熵与优势边际分层分析表明，多数不一致案例具有高熵（≥0.60）或低边际（<0.15）特征，属于弥散性混合而非类别错配。例如，中东或中亚裔不一致者多为高熵、低边际的弥散祖源谱；而南亚裔不一致者中，被推断为 EAS 的案例更多呈现低熵、高边际的集中祖源特征。统计检验显示不同自述类别的熵分布存在显著差异（Kruskal–Wallis χ2=2112.4, df=5, p<2.2×10?1?），其中西班牙裔和中东或中亚裔的熵值高于黑人和东亚/太平洋岛民。
3. 比例祖源模式
堆叠祖源分数图谱显示，黑人和东亚/太平洋岛民表现出相对同质的祖源组成，而南亚、西班牙裔、中东或中亚裔及白人则呈现更宽泛、异质的洲际祖源混合。全基因组 LAI 聚合分析进一步表明，混合复杂性广泛分布于多个基因组区段，而非局限于特定染色体区域。
四、讨论与结论
研究表明，自述祖源在广泛洲际背景下总体可靠，但在混合或历史复杂群体中需要更细致解读。多类 Brier 评分相比硬标签一致性提供了更全面的评估，能够捕捉完整祖源比例分布中的细微差异。LAI 能够提供 GAI 无法实现的局部基因组分辨率，有助于在混合人群中开展群体分层、药物基因组学和多基因风险评分研究。然而，研究存在若干局限：类别映射假设简化了复杂的社会文化建构；ntRoot 分辨率限于 1kGP 定义的洲际超人群标签，尤其 AMR 参考面板未全面涵盖美洲原住民基因组多样性；自述祖源数据反映参与者对祖源、种族和族裔的异质性理解，且约60%未披露者可能导致估计偏差；参考面板对中东和原住民群体的代表性不足，可能降低相应类别的推断准确性。结论指出，这项研究是国家级多样化队列中大规模比较自述与基因组推导祖源的尝试。尽管自述祖源反映生活经验和社会决定因素，ntRoot 提供了基于全基因组的标准化祖源估计，具有可扩展性、可重复性和人群水平调和优势。结合两类信息可揭示基因组与社会文化祖源理解的一致与分歧之处，强调在基因组研究中整合生物学和自我认同维度的重要性，这对于发展更具包容性、精确性和公平性的群体基因组学研究至关重要。
