慢性热暴露诱发小鼠脑萎缩：分子特征及人工智能驱动的干预策略

《Journal of Environmental Sciences》：Chronic heat exposure induces brain atrophy in mice: Molecular signatures and AI-driven intervention strategy

【字体：大中小】 时间：2026年08月30日 来源：Journal of Environmental Sciences 6.5

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　　 •慢性热暴露诱导小鼠脑萎缩。•慢性热暴露上调细胞因子介导的信号通路并激活大脑皮层的凋亡途径。•AI驱动的计算机模拟基因扰动将凋亡相关通路优先确定为潜在的治疗靶点。•米诺环素部分减弱了小鼠热相关脑萎缩。引言近年来，气候变化加速推进，全球气温持续上升，对世界上所有有人居住地区造成

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慢性热暴露诱导小鼠脑萎缩。
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慢性热暴露上调细胞因子介导的信号通路并激活大脑皮层的凋亡途径。
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AI驱动的计算机模拟基因扰动将凋亡相关通路优先确定为潜在的治疗靶点。
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米诺环素部分减弱了小鼠热相关脑萎缩。

引言

近年来，气候变化加速推进，全球气温持续上升，对世界上所有有人居住地区造成了重大的健康挑战。在过去十年中，高温已影响到全球一半的人口，2015年至2023年期间包含有记录以来最温暖的九个年份（世界气象组织，2024）。先前的研究强调了热暴露的不利健康影响，包括死亡率和住院率增加（Achebak等，2023；Chen等，2018），以及心血管疾病（Liu等，2022）、呼吸系统疾病（Achebak等，2023）、肾脏疾病（Liu等，2021）、代谢疾病（Xu等，2019）、心理健康问题（Nori-Sarma等，2022）和神经退行性疾病（Bongioanni等，2021）的风险增加。大脑对热暴露特别敏感，因为热应激导致的神经元损伤是不可逆的，会破坏正常的生理过程，甚至损害神经功能（Sharma，2007；Tan和Knight，2018；Yan等，2006）。

先前的研究表明，急性极端热暴露可诱导脑损伤及伴随的脑萎缩，这通过脑卒中患者的病例研究中的磁共振成像（MRI）得到了记录。这些研究揭示了多种病理过程，包括细胞毒性脑水肿和弥漫性脑水肿（Mahajan和Schucany，2008）、出血（Zhang和Li，2014）、炎症（Jakkani等，2017）和缺血性损伤（Kamidani等，2021），突显了极端热暴露的急性神经生理后果。此外，这些热相关的神经病理过程可导致神经元死亡和损伤（White等，2007），导致脑容量减少甚至脑萎缩（Biary等，1995），突显了神经后果的延迟发生，并提示热暴露可能对脑容量产生长期影响。然而，先前的研究存在几个局限：（1）关注单次急性热暴露事件并强调即时脑损伤，忽视了长期热暴露对脑容量的持续影响，而在全球变暖的背景下，后者更为相关；（2）主要依赖神经影像技术，缺乏多学科方法。

除了来自热卒中病例的脑损伤证据外，一些使用动物模型和细胞实验的研究揭示了极端热暴露导致神经元损伤的细胞机制。凋亡，特别是由caspase和Fas死亡受体激活的途径，是热应激细胞中神经元损伤的关键因素（Tran等，2003；Tu等，2006）。此外，凋亡的激活受到细胞内应激反应通路的调节（Fulda等，2010），如丝裂原活化蛋白（MAP）和c-Jun N端激酶（JNK）通路（Dorion和Landry，2002）。除了这些应激反应通路外，热暴露还可直接导致细胞功能障碍，表现为线粒体功能障碍（Fang等，2024；Slimen等，2014）、钙超载引起的兴奋性毒性（José等，1999）、DNA损伤（Roti，2008）和蛋白质错误折叠（Ghibelli等，1992），这些破坏了细胞内环境的稳态，最终导致神经元损伤和凋亡性死亡。然而，如何减轻热暴露引起的神经元损伤仍然不明确。近年来，人工智能（AI）的进步使得推断生物学机制的工具得以发展。例如，多个单细胞组学预训练模型可以解码复杂的生物学相互作用，增强我们对基因调控和细胞行为的理解，并通过用有限的任务特定数据进行微调，支持发现关键的网状调控因子和候选治疗靶点（Cui等，2024；Theodoris等，2023）。因此，可以利用AI工具来研究减轻慢性热暴露诱导的脑萎缩的潜在策略。

因此，本研究旨在揭示慢性热暴露是否诱导脑萎缩，并首次阐明慢性热暴露对神经炎症和神经元凋亡的潜在影响。首先，我们构建了慢性热暴露小鼠模型，以证明慢性热暴露与脑萎缩之间的关系，并探索与热诱导神经损伤相关的分子变化。其次，我们采用基于AI的方法微调预训练的单细胞转录组模型，以实现细胞热状态的分类，并模拟基因表达扰动以识别潜在的干预通路。第三，将AI识别的干预在小鼠中进行测试，作为概念验证策略。综上所述，本研究提供了关于长期环境热应激如何诱导脑萎缩并伴随分子特征的认识，推进了我们对气候变暖背景下神经风险的理解。

部分摘要

慢性热暴露小鼠模型的建立

我们开发了一种慢性热暴露小鼠模型（图1a）。6至8周龄的C57BL/6雄性小鼠被饲养在清华大学动物设施中，遵循12小时光暗周期，早上7点开灯，并提供充足的食品和饮水。所有实验程序均经清华大学机构动物护理和使用委员会（IACUC）批准（伦理批准号THU-02-2024-0142A；批准日期：2024年3月1日）。经过一周的

慢性热暴露小鼠模型诱导脑萎缩

为了证明慢性热暴露与脑萎缩之间的因果联系，我们开发了一种在气候控制箱中暴露于35±1°C长达6周的小鼠模型，湿度维持在50%±10%（Feldmann等，2009；Speakman和Keijer，2013）。首先，我们评估了生理热应激反应，结果显示直肠温度升高、皮质醇水平升高和体重减轻，证实了慢性热暴露模型的成功建立（图。

讨论

我们的研究结果确立了慢性热暴露与脑萎缩之间的因果联系，得到了动物实验和人工智能模拟证据的支持。使用小鼠模型，我们发现慢性热暴露诱导脑萎缩，并伴随神经炎症和凋亡的分子特征。具体而言，慢性热暴露与细胞因子介导的信号通路和caspase相关凋亡标记物的上调相关，这可能有助于

结论

总之，我们的研究为慢性热暴露对脑容量的有害影响提供了有力的证据。通过小鼠模型，我们发现慢性热暴露可诱导脑萎缩，并伴随炎症反应和caspase相关的凋亡变化。此外，采用人工智能工具优先确定候选干预策略，随后通过药物概念验证方法在体内进行了测试。

未引用参考文献

National Research Nouncil 2011

CRediT作者贡献声明

Wenxin Xiang（向文馨）：撰写—初稿，可视化，方法论，调查，正式分析，数据整理，概念化。Bo Yin（尹波）：撰写—审阅与编辑，方法论，数据整理，概念化。Qi Huang（黄琪）：撰写—审阅与编辑，方法论。Shisu Li（李思姝）：方法论。Miaohui Ding（丁妙辉）：方法论。Guoqing Feng（冯国庆）：撰写—审阅与编辑，方法论。Ruoran Li（李若冉）：撰写—审阅与编辑，方法论。Dizhi Wang（王迪斯）：方法论。Leizi Min（敏蕾子）：方法论。Xingyuan Hu（胡兴源）：数据

利益冲突声明

作者声明他们不存在任何可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本工作得到了中国国家自然科学基金的资助（编号42277419）。

引言