尿中邻苯二甲酸酯代谢物与非糖尿病美国年轻人群心肺适能受损：代谢物特异性关联及年龄与性别相关模式

《Journal of Hazardous Materials Advances》：Urinary phthalate metabolites and impaired cardiorespiratory fitness in a non-diabetic young U.S. population: metabolite-specific associations and age- and sex-related patterns

　　

邻苯二甲酸酯（phthalates）是广泛存在的内分泌干扰化学物，但其与青年人群心肺适能（cardiorespiratory fitness, CRF）的关联尚不清楚。研究人员分析了1999–2004年美国国家健康与营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）中2753名非糖尿病参与者，以次最大跑台试验估算的最大摄氧量（VO2 max）定义CRF，考察尿邻苯二甲酸酯单酯代谢物与CRF受损的关联。研究人员采用调查加权logistic回归、广义加性模型（generalized additive models, GAMs）、环境风险评分（environmental risk score, ERS）及极端梯度提升（extreme gradient boosting, XGBoost）评估个体、非线性、累积及互补的模型解释模式。在总人群中，较高环己基邻苯二甲酸单酯（mono-cyclohexyl phthalate, MCP）浓度与CRF受损较低 odds 显著相关（OR = 0.60，95% CI：0.44，0.82）；较高正辛基邻苯二甲酸单酯（mono-n-octyl phthalate, MOP）浓度与CRF受损较高 odds 名义相关（OR = 1.34，95% CI：1.02，1.76）。分层分析中，名义关联包括：成年女性乙基邻苯二甲酸单酯（mono-ethyl phthalate, MEP）正向关联（OR = 1.91，95% CI：1.12，3.24）、成年男性及少女异壬基邻苯二甲酸单酯（mono-isononyl phthalate, MNP）正向关联（OR分别为1.67与1.80）、成年男性MCP反向关联（OR = 0.50，95% CI：0.26，0.94）。MNP与MOP间观察到名义非线性交互，XGBoost支持MEP关联存在年龄相关异质性。ERS未识别显著累积关联。总体而言，尿邻苯二甲酸酯代谢物与CRF受损呈代谢物特异性及年龄、性别相关模式，其中MCP总体关联统计证据最强，需在前瞻性研究与改进暴露评估、外部验证中确认。

研究背景与动机

邻苯二甲酸酯（phthalates）作为普遍存在的环境污染物与内分泌干扰化学物，广泛用于消费品与塑料材料，可经摄入、经皮及吸入进入人体并迅速代谢为单酯由尿排出。心肺适能（cardiorespiratory fitness, CRF）以最大摄氧量（VO₂ max）为核心指标，综合反映心血管、肺与肌肉系统的氧运输与利用能力，是AHA推荐的临床常规评估标志。青少年期因化妆品、香料及包装食品暴露差异，成为研究邻苯二甲酸酯与体能关联的敏感窗口；然而直接以尿代谢物关联青年CRF（基于运动表现结局）的证据有限，既往仅间接关联心率变异性与骨骼肌功能。鉴于少于半数青少年达推荐CRF水平，研究人员依托NHANES 1999–2004（唯一含CRF测评周期）开展横断面研究，探明非糖尿病美国年轻人群尿邻苯二甲酸酯代谢物与CRF受损的特异性及年龄-性别分层模式。该研究发表于《Journal of Hazardous Materials Advances》。

主要技术方法概述

研究人员采用NHANES 1999–2004复杂多阶段加权抽样队列，纳入2753名12–49岁非糖尿病者（排除糖尿病及CRF/尿代谢物缺失者）。尿样由CDC用HPLC-ESI-MS/MS定量7种邻苯二甲酸酯单酯（5种高分子量HMW：MCP、MHP、MNP、MOP、MZP；2种低分子量LMW：MEP、MBP），LOD以下按对数正态填补并ln转换，以ln肌酐校正稀释。CRF经次最大跑台方案估VO₂ max，按年龄性别切分低/中/高为受损（低+中）。统计分层递进：调查加权logistic回归（Model 1–3顺序校正肌酐、人口学行为临床变量）为主，GAMs探非线性（EDF判线性），ERS聚合5种HMW代谢物主效与两两张量积平滑项贡献，XGBoost+SHAP作探索性变量重要性补充，FDR校正多重比较。

研究结果

2.1 研究设计与人群

通过NHANES 1999–2004筛选，最终2753名非糖尿病年轻受试者，均值年龄18岁，以亚组比较验证缺失机制无系统偏倚。

2.2 尿邻苯二甲酸酯代谢物

CDC实验室以同位素内标+HPLC-ESI-MS/MS定量，QA/QC符合CLIA’88，回收率90%–104%，CV 5%–19%；保留低检出率代谢物以捕捉非单调剂量与混合暴露。

2.3 CRF测量

12–49岁合格者行年龄/性别/BMI/活动量定制次最大跑台（达75%年龄预测最大心率），VO₂ max分低中高，低+中定义为CRF受损。

2.4 协变量

依据DAG选龄、性别、种族、教育、吸烟、运动、BMI、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、C反应蛋白（CRP）、血小板、HbA1c、血脂等，肌酐ln校正，缺失≤6%用预测均值匹配多重填补。

2.5 统计分析

2.5.1 加权与描述：合并权重(2/3)WTSPH4YR+(1/3)WTSB2YR，组间t/卡方检验。

2.5.2 调查加权logistic回归：四分位/二分暴露，Model 3全校正，OR转近似RR，BH-FDR仅对7个最高vs参照比较校正；MCP关联GVIF<5。

2.5.3 GAMs：每代谢物ln平滑项调Model 3协变量，EDF=1近线性，EDF>1非线性，两两张量积平滑探交互。

2.5.4 ERS：从协变量调整GAM提取5种HMW主效与10对交互平滑项线性预测贡献，标准化求和得ERS_i=ΣZ(f_j(X_ij))+Σ_{j< />}Z(f_jk(X_ij,X_ik))。

2.5.5 XGBoost+SHAP：无加权探索变量重要性与MEP年龄异质。

总体结果：总人群中MCP高分组CRF受损OR=0.60（0.44–0.82）显著保护；MOP高分组OR=1.34（1.02–1.76）名义风险。分层中成年女MEP OR=1.91（1.12–3.24），成年男MNP OR=1.67（1.09–2.56），少女MNP OR=1.80（1.05–3.07），成年男MCP OR=0.50（0.26–0.94）。MNP×MOP名义非线性交互；XGBoost示MEP随年龄异质；ERS无显著累积效应。

讨论与结论翻译

讨论指出邻苯二甲酸酯并非单一效应，而呈代谢物特异性与年龄-性别调制：HMW中MCP（DCHP来源）总体与CRF受损负相关最稳，MOP名义正向；LMW中MEP于成年女、MNP于男/少女显正向，提示青春期女孩因化妆品LMW暴露、男孩因食品包装HMW暴露的路径差异。非线性交互与树模型异质性进一步反驳“总和剂量”假设，ERS不显著说明当前HMW共暴露加权不足以预测个体CRF受损。研究人员强调横断面NHANES无法定因果，尿单次点暴露、VO₂ max为次最大估算、1999–2004配方已更迭，需前瞻队列+重复尿样+直接气体代谢证伪。

结论（译自原文末段）：尿中邻苯二甲酸酯代谢物与CRF受损呈现代谢物特异性及年龄和性别相关模式，其中MCP总体反向关联统计支持最强；MOP、MEP、MNP等正向关联多为名义或分层显著，需谨慎解释。环境风险评分未示显著累积关联。未来需在改进暴露评估与外部验证的前瞻研究中确认上述发现。