长期暴露于细颗粒物及其组分、遗传易感性与精神分裂症发病风险

《Journal of Hazardous Materials Advances》：Long-term exposure to fine particulate matter and its constituents, genetic susceptibility, and incident schizophrenia

　　

关于慢性PM2.5组分暴露与精神分裂症(SCZ)发病之间关联的证据此前较为缺乏。研究人员分析了英国生物银行(UK Biobank)中496,555名参与者的数据，利用EMEP4UK模型与QGIS获取PM2.5化学组分的年际时变平均浓度，采用时变Cox比例风险模型量化各组分对SCZ发病的贡献，并应用分位数g计算(Quantile g-computation)模型识别主要贡献组分；同时引入SCZ多基因风险评分(PRS)评估基因-环境交互及联合效应。中位随访11.89年间共记录447例新发SCZ。充分校正多种混杂后，各组分每升高一个四分位距(IQR)对应的风险比(HR)与95%置信区间(CI)分别为：PM2.5 1.25(1.09,1.44)、SO42- 1.21(1.07,1.38)、元素碳(EC) 1.20(1.06,1.36)、NH4+ 1.31(1.11,1.55)、有机物(OM) 1.15(1.03,1.28)、NO3- 1.16(1.02,1.33)；其中SO42-与EC为关键风险贡献物。SO42-与遗传易感性存在显著相乘交互作用；高污染暴露兼高遗传易感性人群SCZ风险较低暴露低遗传组升高3至4倍。结果表明针对特定PM2.5组分的公共卫生干预应纳入遗传脆弱性以降低SCZ风险。

研究背景方面，精神分裂症(SCZ)是一种以阳性、阴性及认知障碍为特征的致残性精神障碍，全球患病人数约2400万，伴随预期寿命缩短13至15年，疾病复发率高并带来沉重家庭与社会经济负担。既往研究多关注整体PM_2.5与SCZ的关联，少数探讨短期PM_2.5组分暴露与SCZ住院风险，但长期组分暴露与SCZ发病的前瞻性证据缺失，且关键驱动组分不明。遗传易感性是SCZ核心病因之一，全基因组关联研究(GWAS)支持多基因风险评分(PRS)可量化遗传负荷，已有研究提示PM_2.5总质量与NO₂、NO_x等和遗传风险存在联合或交互作用，但PM_2.5化学组分与遗传易感性的交互尚未建立。基于此，研究人员依托UK Biobank开展本研究，旨在明确长期PM_2.5组分暴露对SCZ发病的影响、甄别关键组分并评估基因-环境交互，论文发表于《Journal of Hazardous Materials Advances》。

主要关键技术方法上，研究人员采用UK Biobank前瞻性队列（2006至2010年招募37至73岁英国人，排除基线SCZ及缺失暴露者后纳入496,555人，基因交互分析进一步限白人且有PRS数据者435,417人）。空气污染暴露通过EMEP4UK(version 4.36)模型在3×3 km网格输出日浓度，经QGIS匹配个体时变住址并计算2006至2020年年均浓度；结局为ICD-10 F20编码首诊SCZ，随访至发病、失访、死亡或2020年12月20日。遗传风险采用UK Biobank标准PRS仓库的贝叶斯算法汇总评分并按三分位分组。统计上构建时变Cox比例风险模型（分未校正与全校正两模型，全校正纳入年龄、性别、种族、BMI、收入、城乡、MET、TDI、教育、职业、吸烟、饮酒、健康饮食评分、糖尿病、高血压、精神疾病家族史等），以RCS描述暴露-反应关系，Quantile g-computation分解混合暴露权重，乘积项检验相乘交互，并按污染物四分位×遗传三分位划12组评联合效应，辅以多项敏感性分析。

研究结果部分，基线特征显示496,555人中中位随访11.89年发生447例SCZ，病例更年轻、男性及城市比例高、白人比例低，且吸烟饮酒不良、低教育低收入高剥夺指数更常见。关联分析中时变Cox全校正模型得出PM_2.5、SO₄^2-、EC、NH₄⁺、OM、NO₃^-每IQR升高均显著增高SCZ风险，HR依次为1.25、1.21、1.20、1.31、1.15、1.16；敏感性分析除NO₃^-外结果稳健。RCS曲线表明PM_2.5、EC、OM、NH₄⁺、SO₄^2-呈上升后平台化（仅SO₄^2-非线性显著），NO₃^-呈钟形（先升后降）。Quantile g-computation显示正权重组分SO₄^2-占60.8%、EC占25.5%、NO₃^-占13.7%，NH₄⁺与OM得负权重，研究者解释为高度共线（EC-OM r=0.95，NH₄⁺-NO₃^- r=0.76）下模型收敛假象而非保护效应。遗传风险方面，PRS每IQR增加全校正HR=2.12(1.83,2.45)，高遗传组较底组HR=3.12(2.27,4.29)。基因-环境交互中仅SO₄^2-×PRS相乘交互P<0.05，Q4-T3组相对Q1-T1组风险升高2至4倍；亚组分析发现BMI≥30者EC、OM效应更强。

讨论部分总结，本研究首次在前瞻性队列中证实长期PM_2.5及其组分SO₄^2-、EC为主驱动SCZ发病，与既往中国短期住院研究指向一致；机制上PM_2.5可跨肺泡-毛细血管壁入脑，诱发氧化应激、炎症、线粒体功能障碍，EC/OM促免疫炎症，NH₄⁺具神经毒，SO₄^2-/NO₃^-经改变金属生物利用度及抗氧化酶活化间接作用。遗传易感性放大污染效应，SO₄^2-存在相乘交互，高暴露高PRS人群风险倍增，提示防控需针对组分溯源（机动车EC、工业二次无机离子SO₄^2-）并对遗传高危者强化空气质量管理。局限性含自报偏倚、未纳入重金属、仅住址暴露、残杂混杂、欧洲裔外推受限及观察性设计不能定因。

结论部分翻译：为回答PM_2.5组分如何影响SCZ，本研究首次证明长期暴露于PM_2.5、EC、OM、NH₄⁺、NO₃^-、SO₄^2-均与SCZ风险正向关联，其中SO₄^2-与EC为关键贡献物；PM_2.5化学组分与遗传风险对SCZ发病存在联合效应，SO₄^2-另具显著相乘交互。上述发现不仅为优先削减SO₄^2-与EC的治污策略提供流行病学证据，也凸显对遗传脆弱人群开展靶向空气质量干预的必要性。未来需借多模态生物数据、多族群队列与精细化暴露评估验证并阐明机制。