《American Journal of Hematology》：HOPE Kids 2: Phase 3, Randomized Trial of Voxelotor in Children With SCD and Conditional Cerebral Blood Flow Velocities
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摘要
患有镰状细胞病（SCD）的儿童卒中风险升高，这与脑血流速度（CBFV）相关。HOPE Kids 2是一项3期、多中心、双盲、安慰剂对照试验，评估voxelotor对CBFV的影响。年龄2至<15岁、患有SCD（HbSS/HbSβ0）且CBFV处于条件性
摘要
患有镰状细胞病（SCD）的儿童卒中风险升高，这与脑血流速度（CBFV）相关。HOPE Kids 2是一项3期、多中心、双盲、安慰剂对照试验，评估voxelotor对CBFV的影响。年龄2至<15岁、患有SCD（HbSS/HbSβ0）且CBFV处于条件性范围（170至<200 cm/s）的受试者按1：1随机分配接受voxelotor（N=120）或安慰剂（N=116）治疗96周；195名（83%）受试者来自撒哈拉以南非洲。主要终点为CBFV自基线至第24周的变化，voxelotor组显著优于安慰剂组（最小二乘均值变化：voxelotor组[n=114]为?12.06 cm/s，安慰剂组[n=108]为?4.29 cm/s；差异为?7.77 cm/s；95%置信区间?13.18至?2.37；p=0.0048），该显著差异持续至第48周。voxelotor组在第24周和第48周的血红蛋白水平升高。2024年5月，因观察到治疗组间死亡事件不平衡，研究药物给药暂停；随后，2024年9月所有进行中的voxelotor试验均被终止，该试验亦随之停止。研究结束时，voxelotor组中位（范围）暴露时间为84（3–104）周，安慰剂组为84（3–106）周。最常见的SCD相关治疗期间不良事件为伴有危象的镰状细胞性贫血（voxelotor组59.2%；安慰剂组37.9%）。所有死亡事件（voxelotor组n=8；安慰剂组n=2）均被治疗研究者判断为与研究药物无关。总体而言，voxelotor在伴有条件性CBFV的SCD儿童中显示出CBFV降低，提示抑制HbS聚合可能对该人群具有潜在治疗作用；尽管如此，仍需开展额外研究评估伴有危象的镰状细胞性贫血或死亡事件的潜在区域风险。
试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT04218084
论文解读：HOPE Kids 2试验——Voxelotor对条件性脑血流速度的镰状细胞病儿童的影响
研究背景与问题
镰状细胞病（SCD）是一种全球性健康挑战，影响全球数百万人。在SCD高流行的超过50%的国家中，SCD总死亡率在<50岁人群死因中位列前20位，其中<5岁儿童承受着最沉重的死亡负担，尤其是在撒哈拉以南非洲地区。严重SCD——纯合型血红蛋白S（HbSS）或血红蛋白Sβ0-地中海贫血（HbSβ0）基因型——可因脑血流（CBF）异常导致缺血或出血，引发无症状脑梗死或显性卒中，这是该病的一种潜在破坏性、持续性并发症，可导致运动残疾、认知障碍和死亡。在实施当前管理策略之前，显性卒中风险据报道为普通人群的200–400倍，约10%的SCD儿童发生卒中。
为评估卒中风险，通过经颅多普勒（TCD）超声测量颅内大动脉的脑血流速度（CBFV）。异常CBFV（≥200 cm/s）提示卒中风险显著高于正常CBFV（<170 cm/s），且已有基于证据的降低风险的治疗建议。“条件性”CBFV（170至<200 cm/s）提示风险高于正常CBFV，但该人群的临床试验较少，目前建议临床观察并重复TCD检查，尽管实践中管理方式不一。一般而言，条件性CBFV是启动或优化羟基脲治疗的指征。
SCD中，CBFV作为严重贫血的代偿性反应而增加，并侵占脑血管储备，限制了对代谢需求增加和/或其他刺激（如高碳酸血症时）的反应，存在缺血性脑损伤风险。除血压升高、短暂性脑缺血发作或急性胸部综合征病史外，贫血是SCD中脑血管意外的公认危险因素之一，且CBFV与血红蛋白水平呈负相关。
HbS聚合抑制剂voxelotor已在SCD患者中显示出升高血红蛋白的作用。研究人员假设，通过提高血红蛋白浓度，voxelotor可降低CBFV，并据此设计了HOPE Kids 2试验，在条件性CBFV的SCD儿童中评估voxelotor。该试验在完成初始48周阶段后仍在进行，2024年5月因观察到voxelotor组与安慰剂组死亡事件不平衡而暂停研究药物给药。2024年9月，来自多项voxelotor研究（HOPE Kids 2、RESOLVE、RETRO和PROSPECT）的初步数据对voxelotor的获益-风险特征提出质疑，生产商自愿将voxelotor撤出临床使用，所有进行中的voxelotor临床试验均在进一步分析前终止。目前分析已完成，研究人员报告HOPE Kids 2试验的最终结果。
研究方法与主要技术
HOPE Kids 2（NCT04218084）是一项跨国、随机、安慰剂对照、双盲、3期临床试验，在8个国家（埃及、加纳、肯尼亚、尼日利亚、阿曼、沙特阿拉伯、英国和美国）的21家机构开展，受试者大多来自尼日利亚等撒哈拉以南非洲地区。试验采用中心交互应答系统将受试者按1：1随机分配至每日一次口服voxelotor或安慰剂。主要疗效终点为第24周CBFV自基线的变化，具体为TCD测量的大脑中动脉时间平均血流速度最大值（TAMMV）。次要终点包括第48周和第96周CBFV变化、转为异常CBFV（≥200 cm/s）的时间、转为正常CBFV（<170 cm/s）的时间、CBFV应答（降低≥15 cm/s）比例、血红蛋白变化、溶血标志物（非结合胆红素、网织红细胞百分比、绝对网织红细胞计数和乳酸脱氢酶[LDH]）变化以及血管闭塞性危象（VOC）年化发生率。采用混合效应模型重复测量分析CBFV变化；采用Kaplan–Meier分析估计转归时间；采用负二项模型估计VOC年化发生率。非成像脉冲TCD由经赞助方培训的当地超声技师使用专用Multi-Dop T数字设备在筛选中及多个访视时间点执行。
研究结果
3.1 受试者
2020年11月至2023年1月期间，共入组236名受试者，120名随机分配至voxelotor组，116名至安慰剂组。治疗组基线特征总体均衡，约30%受试者接受羟基脲。voxelotor组在基线前12个月内无VOC的受试者比例较低（47.5%对58.6%），且基线白细胞计数较高。至试验结束，voxelotor组和安慰剂组的中位（范围）研究药物暴露时间分别为84（3–104）周和84（3–106）周，平均给药依从性均较高（96%对97%）。由于给药暂停，大多数受试者在第96周前已停用研究药物。
3.2 脑血流速度
第24周CBFV较基线的下降幅度，voxelotor组显著大于安慰剂组：最小二乘（LS）均值变化分别为?12.06 cm/s（95% CI ?15.82至?8.31）和?4.29 cm/s（95% CI ?8.17至?0.40），组间差异为?7.77 cm/s（95% CI ?13.18至?2.37；p=0.0048）。各亚组分析显示安慰剂校正后CBFV变化存在较大重叠，其中青少年（≥12至<15岁）显示出最强的voxelotor应答（降幅>15 cm/s）。第48周时组间差异仍有统计学意义（差异?6.47 cm/s；95% CI ?11.93至?1.01；p<0.05）。第24周时，voxelotor组CBFV应答（≥15 cm/s降幅）比例为38.2%，安慰剂组为25.3%（差异12.8%；95% CI 0.9%–24.8%；p=0.049）。96周时间窗内，转为异常CBFV的受试者共51名（voxelotor组22名，安慰剂组29名；HR 0.62；95% CI 0.35–1.09）。在第24周和第48周两个时间点CBFV均<170 cm/s的受试者比例，voxelotor组为29.6%（32/108），安慰剂组为17.9%（19/106）。
3.3 血红蛋白与溶血标志物
第24周和第48周，voxelotor组血红蛋白自基线的增幅均高于安慰剂组（第24周LS均值差异0.7 g/dL [95% CI 0.4–1.1；p=0.0001]；第48周为1.0 g/dL [95% CI 0.6–1.4；p<0.0001]）。voxelotor组血红蛋白较基线升高>1 g/dL的受试者比例在第24周为42.6%（安慰剂组9.1%），第48周为37.4%（安慰剂组11.2%）。在第24周和第48周，CBFV倾向于随血红蛋白升高而降低。溶血标志物方面，voxelotor组的间接胆红素自基线持续降低，与安慰剂组在第24周和第48周差异显著；但网织红细胞百分比、绝对网织红细胞计数和LDH的变化与安慰剂组无显著差异。
3.4 VOC与卒中
研究期间，voxelotor组调整后VOC年化发生率为1.1事件/年，安慰剂组为0.6事件/年（发生率比1.9；95% CI 1.3–2.7；p=0.0006）。按基线VOC史分层后，两组内无VOC史者在试验期间VOC发生率均较低，但组间差异在各亚组内相似。研究期间，voxelotor组无受试者报告卒中（0/120），安慰剂组有3/116名受试者报告卒中（2名脑血管意外，1名出血性卒中）。
3.5 安全性
非SCD相关治疗期间不良事件（TEAE）在两组报告比例相似（voxelotor组77.5%，安慰剂组78.4%），大多为1级或2级，≥3级TEAE比例两组相似。最常见的非SCD相关TEAE为发热和疟疾。非SCD相关严重不良事件（SAE）在voxelotor组报告比例为38.3%，安慰剂组为30.2%。SCD相关TEAE在voxelotor组报告比例更高（59.2%对42.2%），主要差异来自伴有危象的镰状细胞性贫血（voxelotor组59.2%，安慰剂组37.9%）。按地理区域评估时，撒哈拉以南非洲地区以外两组SCD相关TEAE发生率无差异（65.2%对61.1%），而在撒哈拉以南非洲地区存在差异（57.7%对38.8%）。SCD相关SAE在voxelotor组报告比例为41.7%，安慰剂组为19.8%。共报告10例治疗期间死亡：voxelotor组8例（6.7%），安慰剂组2例（1.7%），所有死亡均被治疗研究者判断为与研究药物无关，且均发生在撒哈拉以南非洲国家（尼日利亚或肯尼亚）。voxelotor组死亡病例中，6例在死亡时伴有SCD相关TEAE（特别是伴有危象的镰状细胞性贫血）。
讨论与结论
HOPE Kids 2是首个在条件性CBFV的SCD受试者中评估voxelotor对CBFV影响的随机、双盲、安慰剂对照研究。试验达到主要终点，第24周CBFV出现统计学显著改善，尽管观察到的获益幅度低于试验设计时设定的目标效应。改善在各亚组中一致且持久，持续至第48周。voxelotor组中29.6%的受试者在第24周和第48周CBFV均<170 cm/s，而安慰剂组为17.9%，该界值与较低的卒中风险相关。研究期间voxelotor组无卒中事件，而安慰剂组报告3例卒中，但试验并非以卒中为结局设计。研究人员指出，安慰剂组CBFV同样出现下降（?4.29 cm/s），可能与临床试验中更一致的护理或随访部分相关，也可能与CBFV自然史及向均值回归有关。voxelotor组血红蛋白升高，间接胆红素改善，但LDH和网织红细胞计数未见有意义改善，提示该剂量可能不足以充分降低溶血。CBFV的显著改善也为voxelotor治疗不伴有氧释放障碍提供了 reassurance。急性疼痛事件在治疗组间不平衡，voxelotor组VOC和SCD相关TEAE发生率均高于安慰剂组，这一发现与既往研究不同，原因尚不明确，可能提示voxelotor未能充分降低溶血驱动的炎症。死亡事件的不平衡引发了对voxelotor影响的担忧，目前仍无法解释；所有死亡均发生在撒哈拉以南非洲，而在该地区以外开展的voxelotor研究中未观察到类似趋势，地理差异相关的多重因素对死亡不平衡的影响需要进一步研究。
研究结论：这项研究首次表明，voxelotor治疗与羟基脲类似，能够降低条件性CBFV的SCD儿童的CBFV。这些数据支持voxelotor介导的血红蛋白升高可与CBF改善相关的假说，并为缓解对氧释放受阻的担忧提供了证据。急性疼痛事件在治疗组间不平衡，本研究中voxelotor降低溶血的水平可能不足以改善疼痛率，甚至可能较安慰剂增加疼痛频率。最后，研究组间死亡率的不平衡引发了对voxelotor对这些事件影响的担忧，目前该影响尚无法解释。因此，voxelotor对脑血管系统的获益需要与本研究期间出现的安全信号进行权衡，并需进一步研究加以阐明。
