《Autism Research》：Long-Term Risk of Rheumatoid Arthritis in Individuals With Autism Spectrum Disorder: A Population-Based Matched Cohort Study
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為探究自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder, ASD）個體罹患類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）的長期風險，本研究針對ASD人群中潛在的免疫共病問題展開探討。研究人員採用瑞典國家登記資料構建了一項基於人
為探究自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder, ASD）個體罹患類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）的長期風險，本研究針對ASD人群中潛在的免疫共病問題展開探討。研究人員採用瑞典國家登記資料構建了一項基於人群的匹配佇列研究，納入1987年至2017年間確診ASD的46,164名個體，並按性別和出生年份與4,634,895名對照者進行匹配。佇列成員自18歲起接受隨訪，直至發生RA診斷、死亡、移民或隨訪結束，最長隨訪期達30年，覆蓋至成年期。研究人員採用Cox比例風險模型估算RA的風險比（hazard ratio, HR），並通過敏感性分析調整父母自身免疫疾病史、精神病史及社會經濟狀況等混雜因素。結果顯示，ASD個體（n=58，0.13%）與對照組（n=5,484，0.12%）的RA確診率相似，未觀察到風險增加：總體HR=1.06（95% CI 0.82–1.37），血清陽性RA的HR=1.00（95% CI 0.67–1.48），血清陰性RA的HR=1.12（95% CI 0.79–1.57）。調整父母精神病史、自身免疫性疾病及社會經濟因素的補充分析亦得到一致的陰性結果（HR=1.34，95% CI 0.97–1.84）。包括加速失效時間模型及替代RA亞型定義在內的敏感性分析均證實了上述結果。這項大規模人群研究不支援ASD個體RA風險增加的觀點。儘管ASD中已觀察到免疫功能異常，且與自身免疫性疾病存在共享遺傳通路，研究人員未發現ASD與成年期RA風險升高相關的證據。總之，這些發現有助於理解自閉症中自身免疫共病的模式，並可能為自閉症成人提供以實證為基礎的臨床監測指導。
**論文解讀：自閉症譜系障礙與類風濕關節炎長期風險的人群匹配佇列研究**
**一、研究背景與目的**
自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder, ASD）是一種以社交溝通缺陷、興趣受限及重複行為為核心特徵的神經發育障礙。既往研究已表明，ASD個體不僅面臨過早死亡的風險增加，還伴隨多種共病，包括癌症、肥胖和癡呆等，凸顯了理解該人群長期健康結局的重要性。近年來，越來越多的文獻強調免疫功能異常在ASD中的作用，研究人員觀察到ASD個體相較於對照組呈現促發炎細胞因子如介白素（interleukin, IL）-1和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）的持續升高，這種免疫失調既是ASD發展的風險因素，也增加了免疫相關共病的風險。臨床觀察顯示，ASD個體中過敏表現和自身免疫性疾病（包括發炎性腸道疾病）的發生率高於一般人群。
在ASD與自身免疫性疾病的關聯研究中，類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）因其獨特的生物學路徑和成熟的診斷體系而被選為研究焦點。RA是一種常見的慢性自體免疫發炎性疾病，影響已開發國家約1%的成年人，通常在成年期發病，高發生率出現在生命後期，且女性受累比例更高（約2.5:1）。ASD和RA均與人類白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA）區域的特定等位基因相關，尤其是HLA-DRB1*04。此外，母親患有RA與子代ASD風險增加有關，提示兩者之間可能存在共享路徑。然而，ASD個體自身是否面臨更高的RA發生風險，此前的文獻尚未有明確答案。既有研究在方法學上存在顯著局限：由於RA的成人發病特點，多數針對ASD人群自體免疫共病的研究因追蹤時間不足，無法捕捉RA的典型發病年齡範圍。因此，本研究旨在利用瑞典全國登記資料，建立一個具有長達30年成人期追蹤的大型匹配佇列，檢驗ASD診斷個體RA發生風險是否增加的假說，為臨床監測和健康規劃提供實證依據。
**二、研究設計與方法**
研究人員採用基於人群的匹配佇列設計，資料來源涵蓋瑞典多個國家登記系統。研究對象包括1987年至2017年間所有被診斷為ASD的瑞典公民，每個ASD個體按性別和出生年份匹配100名無ASD診斷的對照者。為確保從18歲開始至少1年的RA追蹤，僅納入1999年之前出生的個體。最終分析資料集包含46,164名ASD個體和4,634,895名無ASD個體，累計貢獻29,622,644人年的RA追蹤。
**主要技術方法包括：** 第一，利用瑞典國家患者登記冊（National Patient Register, NPR）獲取RA和ASD的診斷資訊，該登記冊自1987年起涵蓋全國住院診斷，2001至2005年間逐步納入專科門診診斷；RA診斷經由既往研究驗證具有高度可靠性。第二，透過瑞典多代登記冊和醫療出生登記冊鏈接家庭資訊和父母特徵，包括父母年齡、精神病史、教育程度和收入等。第三，採用Cox比例風險回歸模型估算風險比（hazard ratio, HR），以年齡作為基本時間尺度，使用穩健夾心標準誤處理再取樣和家族內相關性。第四，實施多項補充和敏感性分析，包括針對1985–1999年出生亞組的混雜因素調整分析（納入母親RA、父母精神病史、教育程度等）、加速失效時間（accelerated failure time, AFT）模型、ASD亞型分層分析以及RA亞型定義的替代方案，以檢驗結果的穩健性。
**三、研究結果**
**(一) ASD與RA的整體風險**
在追蹤期間，ASD個體中有58人（0.13%）被診斷為RA，無ASD個體中有5,484人（0.12%）被診斷為RA。整體RA的HR=1.06（95% CI 0.82–1.37），ASD組與對照組的發生率分別為每10萬人年19.81例和18.68例。血清陽性RA的HR=1.00（95% CI 0.67–1.48），血清陰性RA的HR=1.12（95% CI 0.79–1.57），均未顯示ASD個體的RA風險顯著增加。調整父母年齡後，點估計值基本保持不變。年齡特異性累積發生率曲線顯示兩組之間無明顯分離，比例風險假設未見違反。
**(二) 補充分析結果**
針對1985年後出生個體的補充分析，在進一步調整母親RA、父母精神病史、父母最高教育程度（作為社會經濟地位的代理指標）後，HR=1.34（95% CI 0.97–1.84），未顯示顯著混雜效應。性別分層分析未發現ASD與性別之間對RA風險存在交互作用。AFT模型估計ASD個體RA發生時間比預期提早6%（95% CI：提早26%至延後21%），與Cox模型結果一致。按ASD亞型（非自閉症障礙[non-AD] ASD）和RA替代定義的分層分析均維持陰性結果。
**四、討論與結論**
本研究發現ASD個體在成年期並未表現出增加的RA發生風險，這一結果與先前研究中ASD與其他自體免疫疾病（如發炎性腸道疾病、乾癬和過敏性疾病）關聯的模式形成對比，提示ASD中的免疫失調並非均勻地增加所有自體免疫疾病的風險。研究人員討論了可能的生物學解釋：雖然ASD和RA共享某些遺傳變異（特別是HLA-DRB1*04等位基因），但兩種疾病的遺傳結構均為複雜的多基因模式，共享遺傳變異本身可能不足以賦予ASD人群更高的RA風險。既往研究提示母親RA與子代ASD的關聯可能涉及產前環境因素而非純粹的遺傳傳遞，但本研究的陰性結果表明這些產前環境因素未必在子代個體中造成持續的自體免疫易感性。
研究人員指出，ASD中的免疫失調模式（以IL-1和TNF等促發炎細胞因子升高為特徵）可能不同於驅動RA發病的特異性自體免疫過程。ASD中不同的免疫基因變異可能對RA具有保護效應，同時通過類過敏反應增加其他免疫問題的易感性。值得注意的是，即使未觀察到統計學上顯著的關聯，有限的RA事件數（n=58）仍限制了統計檢驗效能，點估計值可能提示輕微的風險增加信號。
本研究的優勢包括：基於人群的取樣最大限度地減少了選擇偏倚；專科確診的診斷提高了結果有效性；長達30年的追蹤涵蓋了29.6百萬人年的觀察，提供了檢測關聯的強大效能；瑞典公共醫療體系確保了無論社會經濟地位如何的平等就醫機會。研究局限包括缺乏吸菸、飲食因素和肥胖等未測量混雜因素資料，以及ASD嚴重程度的詳細臨床資料；追蹤結束時中位年齡為28歲，而RA發生率在70歲後達到高峰，追蹤時間可能仍不足以捕捉完整的RA風險譜；另外瑞典人群的遺傳背景可能限制結果的外推性。
**研究結論：** 在這項具有延長追蹤的大型人群研究中，與匹配對照者相比，ASD個體未表現出增加的RA發生風險。研究結果不支援ASD與後續RA之間存在臨床上重要的關聯。雖然可能無需針對ASD個體在標準成人照護之外進行常規RA篩查，但持續研究自閉症中特定的醫學共病模式對於優化該人群的長期健康結局仍然至關重要。本研究成果發表於《Autism Research》，為理解自閉症自體免疫共病模式提供了重要的流行病學證據，並為自閉症成人的實證臨床監測提供了參考依據。
