《Brain and Behavior》：Natural Compounds Targeting Oncogenic Signaling Networks in Glioblastoma: Molecular Mechanisms, Translational Advances, and Clinical Perspectives
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**目的**
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最具侵袭性且最常见的原发性脑肿瘤，其预后差、生长迅速且对治疗具有耐药性。PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK、JAK/STAT、Wnt/β-catenin、NF-κB和Notch等信号通路的异常激活促进了不
**目的**
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最具侵袭性且最常见的原发性脑肿瘤，其预后差、生长迅速且对治疗具有耐药性。PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK、JAK/STAT、Wnt/β-catenin、NF-κB和Notch等信号通路的异常激活促进了不受控制的增殖、血管生成、侵袭和免疫逃逸。常规治疗在改良复杂信号网络方面存在不足，这迫切需要新型多靶点治疗方法。天然化合物因其能够同时调控多条致癌通路，且与合成药物相比毒性较低，正日益被视为治疗GBM的潜在方案。本综述与既往聚焦于单一植物化学物质或特定信号通路抗癌作用的综述不同，提供了关于GBM的综合性和转化性视角。研究人员讨论了天然化合物与关键致癌信号网络之间的关系，重点关注GBM发病机制、血脑屏障（BBB）穿透、纳米技术辅助递送以及与标准疗法联合的策略。此外，本综述严格区分了体外（in vitro）、体内（in vivo）和临床证据，重点关注生物利用度挑战、正在进行的临床试验以及精准肿瘤学中的未来机遇。
**方法**
为确保纳入本综述中最合适的文献，研究人员对包括Scopus、PubMed和Web of Science在内的主要医学、生物学和化学数据库进行了深入检索。检索策略采用医学主题词表术语与布尔运算符的组合，聚焦于与胶质母细胞瘤、天然化合物，以及涉及药物递送、临床试验和诊断的各种分子机制相关的术语。
**结果**
这些天然化合物在临床前GBM模型中展现出诱导细胞凋亡、抑制血管生成、调节氧化应激和增强化疗敏感性的潜力。此外，某些天然化合物能够穿越血脑屏障，从而提高了其转化意义。包括生物标志物、基因分析和先进成像在内的分子诊断的应用，显著改善了早期识别和患者分层。具有较强转化潜力的特定化合物，如姜黄素（curcumin）、白藜芦醇（resveratrol）、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、槲皮素（quercetin）、小檗碱（berberine）和木犀草素（luteolin），连同其主要分子靶点和治疗作用一同被重点介绍。将天然化合物整合到基于精准的治疗方法中已成为可能。
**结论**
未来的研究旨在将分子诊断与植物化学疗法相结合，验证临床试验结果，并通过纳米技术递送系统提高生物利用度。天然化合物的组合显示出为GBM创造安全、有效且具有通路特异性治疗方案的潜力。
**1 引言**
胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，发病率约为每10万人3.23例。尽管采用手术全切、放疗和化疗，GBM患者的生存率仍然极低，新诊断患者的中位生存期为12–15个月，2年生存率为13%–26%，5年生存率低于5%。其不良预后主要归因于肿瘤的侵袭性和弥漫性生长特性，以及分子和遗传信号通路驱动的肿瘤发展。GBM中常见细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂基因缺失、O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因沉默、表皮生长因子受体（EGFR）和细胞周期蛋白依赖性激酶基因扩增等遗传改变。化疗效果常因血脑屏障（BBB）限制药物穿透、肿瘤细胞异质性以及药物毒性和耐药性等因素而受限。天然化合物如萜类化合物和多酚类可通过调控PI3K/Akt/mTOR通路影响肿瘤发展和化疗耐药性。姜黄素、槲皮素、小檗碱和白藜芦醇等植物化学物质具有诱导凋亡、抑制细胞迁移和增殖等潜在抗癌特性，但BBB通透性和生物利用度是限制其疗效的关键因素。本综述不同于既往仅关注特定植物化学物质或孤立分子过程的评估，将GBM发病机制、分子诊断、相互关联的致癌信号网络、BBB通透性、纳米递送系统、与标准疗法联合的策略及临床证据进行了独特整合，为天然化合物的临床开发提供了比较性见解，并区分了临床前和临床数据，讨论了转化限制和未来治疗前景。
**2 方法论**
研究人员对PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar等电子数据库进行了系统检索，检索时间截至2026年。检索策略采用医学主题词表术语与布尔运算符（如AND、OR）组合，涵盖“glioblastoma”、“natural compounds”、“signaling pathways”、“blood-brain barrier”、“drug delivery”等关键词。纳入标准为同行评审期刊发表的原创研究、系统综述、荟萃分析和相关临床综述，内容需涉及分子机制、致癌信号通路调控、BBB通透性、纳米递送系统、联合治疗、分子诊断及临床证据。排除非英文文献、会议摘要、社论、信件、书籍章节等不符合综述范围的研究。通过去除重复文献、独立筛选标题和摘要、进行全文审查及手动检索参考文献列表来确定最终纳入文献。
**3 GBM的发病机制**
异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中的关键酶，其突变在继发性GBM中几乎普遍存在，而在原发性GBM中少见。IDH突变导致正常酶功能丧失和功能获得，使异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）受阻，并导致致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）异常积累，从而促进肿瘤发生。Notch信号通路在胶质瘤干细胞中发挥重要作用，Notch-2和Notch-3被确定为促进胶质瘤细胞生长的预测性标志物。多种遗传和表观遗传改变共同导致恶性脑肿瘤的发生，DNA甲基化状态如5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）对基因表达至关重要。微小RNA（miRNA）在脑组织中高表达，调控神经干性、分化、凋亡等过程，其失调是胶质瘤发生的重要驱动因素，例如miRNA-21可通过影响RECK、TIMP3和IGFBP3等靶点改善胶质瘤预后。此外，铁死亡（ferroptosis）作为一种铁依赖性磷脂过氧化驱动的细胞死亡形式，在药物耐受性恶性肿瘤的调控中具有潜在意义，xCT氨基酸反向转运体和谷胱甘肽过氧化物酶4是触发铁死亡的关键靶点。
**4 GBM的诊断**
GBM的现有治疗手段包括化疗、放疗和手术切除，但患者预后仍然较差，缺乏高效诊断技术是主要挑战之一。目前胶质瘤诊断主要依赖神经影像学检查，但这些方法通常在疾病进展后才显示异常，且难以有效区分肿瘤进展与假性进展。基于质谱的蛋白质组学分析能够通过鉴定肿瘤特异性蛋白和翻译后修饰，为中枢神经系统恶性肿瘤提供有价值的诊断指标。分子标志物方面，IDH突变是成人GBM的有利预后标志，CDKN2A缺失提示IDH突变型星形细胞瘤的高度恶性，MGMT启动子甲基化是预测替莫唑胺（TMZ）反应的关键因素。液体活检作为一种非侵入性方法，可通过检测血液和脑脊液中的循环肿瘤DNA等物质，实现早期复发检测和肿瘤进展与假性进展的鉴别。数字PCR（dPCR）技术可同时检测EGFR扩增和EGFRvIII突变，成本显著低于荧光原位杂交。端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变（C228T和C250T）在GBM中频率高达80%，液体活检可精准识别这些突变及其与rs2853669 SNP的相互作用，对早期诊断和预后判断具有重要临床意义。
**5 天然化合物对脑癌的影响**
**5.1 生物碱**
**5.1.1 小檗碱：** 小檗碱增强三氧化二砷对胶质瘤细胞迁移的抑制作用，并可通过抑制EGFR及下游RAF-MEK-ERK信号通路诱导细胞衰老。小檗碱在GBM细胞中的半数抑制浓度（IC50）低于替莫唑胺。纳米颗粒制剂可改善小檗碱的溶解性和稳定性，提高其在脑胶质瘤中的成像和治疗效果。小檗碱还能通过下调VEGFR2和ERK磷酸化发挥抗血管生成作用，并可增加自噬通量、降低糖酵解能力，诱导线粒体凋亡和代谢功能障碍。
**5.2 萜类化合物**
**5.2.1 番茄红素：** 一项随机安慰剂对照试验显示，番茄红素作为辅助治疗可延长高级别胶质瘤患者的疾病进展时间，并提高6个月总体反应率。番茄红素能够穿透BBB，通过ROS活化的ERK通路诱导凋亡、抑制增殖并调控细胞周期。在与放疗和紫杉醇联合的辅助治疗中，番茄红素组表现出更好的反应率和更长的疾病进展时间。
**5.3 多酚类化合物**
**5.3.1 姜黄素：** 姜黄素具有抗炎、抗增殖和抗氧化特性，可穿透BBB并激活促凋亡酶。纳米结构脂质载体（NLCs）可将姜黄素的脑靶向抑制效率从19.5%提高至82.3%。姜黄素与酪氨酸激酶抑制剂AG494和AG1478联用可增强对GBM细胞的细胞抑制和细胞毒性作用。姜黄素通过抑制端粒酶活性、下调hTERT mRNA表达并调节PTEN、CCNE1、E2F1、CDK2等基因来诱导细胞凋亡和周期阻滞。姜黄素纳米胶束通过阻断Wnt/β-catenin和NF-κB通路抑制GBM细胞侵袭和生长，并降低cyclin D1和p-65表达。
**5.3.2 白藜芦醇：** 白藜芦醇具有抗炎、抗氧化、神经保护和穿越BBB的特性。它可通过抑制NF-κB激活来降低TNF-α诱导的胶质瘤细胞侵袭，并通过抑制Src酪氨酸激酶活性阻断STAT3作用，同时调节凋亡通路和caspase 3活性。白藜芦醇还可抑制胶质瘤干细胞样细胞系的增殖和侵袭，并通过影响AKT和p53等通路发挥抗肿瘤作用。其与二甲双胍联用可通过葡萄糖依赖和非依赖机制降低体内肿瘤生长和体积。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒负载白藜芦醇可延长其系统循环时间，增强对C6胶质瘤细胞的细胞毒性。白藜芦醇的敏感性受硫酸化活性影响，人GBM细胞的主要代谢产物是白藜芦醇单硫酸酯，由磺基转移酶产生。
**5.3.3 表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）：** EGCG可抑制胶质瘤细胞增殖、侵袭并诱导凋亡。其作用机制包括干扰PDGF信号通路，特别是通过直接与PDGF-BB相互作用来抑制其与PDGF-Rb受体的结合，从而阻止受体磷酸化。EGCG通过下调MT1-MMP表达来抑制MMP2活化，降低胶质瘤细胞侵袭性。EGCG还能通过破坏细胞骨架的F-actin网络来抑制U87细胞侵袭。在与TRAIL联合使用时，EGCG可有效诱导对TRAIL耐药的胶质瘤细胞快速死亡。此外，EGCG可增强替莫唑胺的治疗效果，调节GRP78表达，并增加胶质瘤细胞对电离辐射的敏感性，同时降低RhoA表达。
**5.3.4 芹菜素：** 芹菜素通过产生活性氧（ROS）导致细胞周期阻滞和caspase级联通路激活，对U87 GBM细胞产生显著抗癌效应。它可抑制Akt、Bcl-2、MAPK和mTOR信号通路，诱导凋亡，同时不影响正常星形胶质细胞。芹菜素通过下调HIF-1α表达、抑制葡萄糖转运蛋白、NF-κβ和PKM2来发挥放射增敏作用。与替莫唑胺联用时，芹菜素可有效抑制胶质瘤细胞生长并诱导G2期阻滞。芹菜素还通过降低p62水平、上调LC3-II和beclin-1来增强自噬。
**5.3.5 槲皮素：** 槲皮素通过下调PI3K/Akt活性增强替莫唑胺的疗效，并通过激活FADD、caspases 8、10和3以及线粒体死亡通路诱导凋亡。槲皮素可下调survivin和ERK，通过caspase依赖途径导致GBM细胞死亡。它还通过靶向HSF1依赖性热休克蛋白（HSPs）发挥抗癌作用，并抑制NF-κB转激活来降低PLD1表达。槲皮素可增加cleaved PARP表达，激活caspase-3、-7、-9，诱导氧化和内质网应激相关的凋亡。此外，槲皮素与丁酸钠联用可抑制保护性自噬，克服替莫唑胺耐药性。纳米制剂如磁脂质体和冻干纳米胶束可有效递送槲皮素，其中基于两亲性聚合物的槲皮素纳米颗粒到达癌性CNS结构的效率比无肿瘤大脑高18倍，并通过抑制VEGFR2活性显著破坏肿瘤血管形成。
**5.3.6 木犀草素：** 木犀草素通过ROS/ER应激通路和线粒体功能障碍抑制细胞生长、触发凋亡并降低iNOS表达。它通过上调miR-7-1-3p引起细胞死亡，下调EGFR mRNA表达抑制胶质瘤细胞生长。木犀草素与丙戊酸联用可有效抑制Akt通路，与厄洛替尼联用具有协同抗增殖作用。木犀草素可诱导自噬，而自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤可增强木犀草素诱导的凋亡，提示联合治疗策略的潜力。在异种移植小鼠模型中，木犀草素通过ROS产生、线粒体功能障碍、ER应激和caspase活性增加诱导GBM细胞凋亡，减少肿瘤体积且无体重减轻或肝毒性。
**5.3.7 黄芩素：** 黄芩素通过激活PI3K/Akt通路抑制U251胶质瘤细胞侵袭并诱导凋亡，降低MMP-2和MMP-9水平。它可抑制顺铂诱导的细胞凋亡和线粒体功能障碍。在原位胶质瘤模型中，黄芩素显著抑制肿瘤生长、延长小鼠生存期，并通过降低HIF-1α、VEGF和VEGFR2表达减轻肿瘤和脑水肿。黄芩素通过下调LGR4-EGFR通路减少恶性行为并诱导凋亡，同时降低EGFR和Akt磷酸化。
**5.3.8 金雀异黄酮：** 金雀异黄酮通过抑制拓扑异构酶II、诱导G2/M期阻滞，并在上调p21等肿瘤抑制基因的同时对GBM细胞产生细胞毒性。它抑制端粒酶逆转录酶的转录活性，并通过竞争性结合酪氨酸激酶结构域中的ATP位点来阻断EGFR介导的下游信号通路。金雀异黄酮可抑制尿激酶型纤溶酶原激活物，从而阻止肿瘤细胞侵袭。
**5.3.9 白杨素：** 白杨素通过抑制蛋白酶体活性或刺激p38/MAPK通路诱导C6胶质瘤细胞G1期阻滞，导致p21Waf1/Cip1蛋白聚集。白杨素通过下调ErK/Nrf2通路抑制GBM细胞系的肿瘤侵袭和迁移，降低抗癌治疗耐药性。其急性代谢导致生物利用度降低。
**5.3.10 大豆苷元：** 大豆苷元改变内源性凋亡通路，增加caspase-9激活，但抑制Bcl-2，从而影响TRAIL介导的恶性胶质瘤细胞死亡。一种新的大豆苷元衍生物daid002通过抑制moesin与CD44的相互作用来抑制GBM生长，降低moesin磷酸化和cyclin D1表达。
**6 信号通路的串扰**
gartanin通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路增强自噬，并通过MAPK通路下调MMP-2/-9活性发挥抗迁移作用。化合物SW33通过调节PI3K/AKT和AMPK通路诱导线粒体依赖性凋亡并阻滞细胞周期于G2/M期。Galbanic acid通过阻断PI3K/Akt/mTOR通路抑制GBM细胞生长和存活，并抑制MMP活性。刺罂粟碱通过干扰STAT3/Bcl2信号通路促进凋亡。白藜芦醇通过JAK2/STAT3通路抑制NLRP3炎性小体过度活化，减少GBM微环境中的炎症反应。圣草酚通过抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路阻断胶质瘤细胞增殖和扩散。百里醌通过破坏Wnt/β-catenin通路、减少β-catenin核转位并下调cyclin D1和MGMT表达来增强替莫唑胺敏感性。花青素通过调节Wnt信号通路对胶质瘤干细胞发挥抗肿瘤作用，降低β-catenin水平并影响Twist1和Snail1表达。
**7 治疗挑战与纳米技术方法**
天然化合物在GBM治疗中的临床可行性受生物利用度、代谢和BBB通透性等因素影响。小檗碱因首过代谢快和吸收有限导致口服生物利用度低，而槲皮素、柚皮苷和EGCG等高分子量黄酮类化合物因代谢变化也具有较差的口服生物利用度。尽管如此，香豆素和小檗碱仍能有效透过BBB，叶黄素和亲脂性黄酮如槲皮素和柚皮苷也可穿越颅脑屏障。异位异种移植模型因无法复制BBB而不够理想，原位植入模型能更准确模拟脑肿瘤。纳米技术递送系统可显著改善天然化合物的BBB穿透性和肿瘤靶向性。例如，十二聚体肽功能化的聚多巴胺包被姜黄素负载玉米醇溶蛋白纳米颗粒可有效穿透3D肿瘤球体并通过BBB递送姜黄素至GBM细胞。转铁蛋白修饰的蛇床子素脂质体、槲皮素PLGA纳米封装和薯蓣皂苷-橄榄油混悬液均表现出优于单一天然化合物的BBB通透性。紫杉醇和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）负载的Soluplus聚合物纳米颗粒在体内显示出比纯组分更好的生物利用度和抗胶质瘤活性。
**8 结论与未来展望**
GBM即使在外科手术、化疗和放疗取得进展后，中位生存期仍然较短，是最具侵袭性和挑战性的原发性脑肿瘤。天然化合物如姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、EGCG和小檗碱通过触发凋亡、阻断血管生成、控制氧化应激和阻止侵袭转移展示出有效的抗癌特性，并能绕过BBB这一药物递送的主要障碍。分子诊断学如液体活检、基因组分析和基于生物标志物的成像的进步可改善早期检测和治疗反应预测。然而，天然化合物的临床转化面临稳定性差、代谢快和生物利用度低等障碍，纳米递送系统、结构修饰和新型制剂正在开发中以解决这些问题。未来研究应着重于将天然化合物与免疫疗法、靶向药物或传统化疗药物联合以发挥协同效应，优化脂质体、聚合物纳米颗粒和外泌体等纳米载体系统以增强脑穿透并减少全身毒性，同时开展大规模、严格监控的临床试验来验证其安全性和有效性。
