引言
散发的阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的、多因素致病的神经系统疾病，这一点已得到广泛确立。目前已有大量研究针对大脑和外周中发生的多种病理事件进行了深入研究，包括慢性局部或全身性炎症、脑血管损伤、氧化应激、线粒体功能障碍、淀粉样变性、突触及神经元网络功能障碍、代谢综合征以及细胞信号通路异常等（Gong et al., 2018; Scheltens et al., 2021）。然而，外周免疫系统在该疾病的病因和/或进展中的作用仍知之甚少（Giménez-Llort et al., 2012; Le Page et al., 2018; Hou et al., 2022）。近年来，关于阿尔茨海默病中大脑与外周免疫系统交互作用的研究取得了进展，揭示了大脑中的病理过程，如淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的积累，以及神经退行性变和神经炎症，可以诱导系统性免疫反应，从而可能改变外周免疫细胞的分布并损害外周免疫功能（Krix et al., 2024）。尽管如此，现有的研究结果仍存在不一致的情况。部分研究者观察到T细胞和B细胞数量显著减少，而另一些研究则发现这些细胞的总百分比并未发生变化（Richartz-Salzburger et al., 2007; Speciale et al., 2007; Martorana et al., 2012; Busse et al., 2018; Garfias et al., 2019; Huang et al., 2022; Shigemizu et al., 2022; Humblet-Baron et al., 2025）。同样，关于T淋巴细胞亚群改变的情况也仅在部分研究中得到证实，并非所有研究均观察到此类变化（Britschgi and Wyss-Coray, 2007; Richartz-Salzburger et al., 2007; Speciale et al., 2007; Garfias et al., 2019）。近期研究表明，与健康年龄匹配的对照组相比，阿尔茨海默病患者存在中性粒细胞计数升高以及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）升高的情况（Hou et al., 2022; Huang et al., 2022; Shigemizu et al., 2022; Tosatti et al., 2025; Drzymalla et al., 2025）。此外，NLR升高与认知功能、记忆力和执行功能的损害、海马体积缩小和嗅皮层厚度降低相关，同时与脑脊液（CSF）中β-淀粉样蛋白（Aβ）水平降低和总tau蛋白（T-tau）水平升高相关（Hou et al., 2022）。因此，尽管血液免疫细胞群体的变化已被广泛报道，但我们对外周免疫成分在阿尔茨海默病进展全过程中的贡献仍缺乏深入理解。弥补这些知识空白将有助于开发更优的生物标志物和免疫治疗策略。
脑淀粉样血管病（CAA）是认知下降和痴呆的另一种常见原因，其特征为Aβ在脑血管中的沉积。流行病学研究表明，AD与CAA经常共同发生，但两者的进展速率并不一定相同（Attems et al., 2007; Yamada, 2015; Greenberg et al., 2020）。有研究提出，两种病理发展过程中可能存在相互作用的共同致病机制；然而，具体机制尚不明确（Attems et al., 2007; Greenberg et al., 2020）。血管损伤似乎是一个关键现象，因为两种疾病在早期阶段均观察到功能障碍。此外，在AD患者中，CAA的严重程度与更显著且快速的认知衰退相关。目前仅有少量研究报告了CAA患者血液中免疫细胞亚群的变化。研究发现CD4? T细胞显著减少，而CD8?和B淋巴细胞频率与对照组相比无明显变化（Tsaktanis et al., 2025）。同样，中性粒细胞在CAA中的作用也知之甚少，目前尚缺乏CAA患者与对照组之间血液中中性粒细胞频率的对比数据（Munsterman et al., 2024）。
为了阐明疾病机制并在临床前研究中评估治疗策略，目前已建立并深入表征了多种阿尔茨海默病动物模型。最广泛使用的模型是人类淀粉样前体蛋白（APP）转基因小鼠，这类小鼠表现出与年龄相关的渐进性细胞内和细胞外淀粉样斑块积聚，在某些情况下还包括细胞内神经纤维缠结（NFTs），以及脑炎症、突触改变和认知衰退（De Plano et al., 2024）。一种独特的转基因小鼠模型（Tg-SwDI转基因小鼠，其大脑中表达携带瑞典K670N/M671L突变和血管亲和型荷兰/爱荷华E693Q/D694N突变的人类淀粉样前体蛋白（AβPP））被开发用于研究早发且显著的脑实质性和血管性Aβ积聚，以及与AD/CAA患者所观察到的脑血管功能障碍、神经炎症、神经退行性变和认知衰退相关的病理过程（Davis et al., 2004; Miao et al., 2005; Davis et al., 2006; Xu et al., 2007; Xu et al., 2014; Rodriguez-Lopez et al., 2025）。
在此前的研究中，我们记录了3xTg-AD小鼠重要的外周免疫学异常，并将这些发现与AD患者已知的免疫改变进行了比较（Nava Catorce et al., 2021）。本研究调查了Tg-SwDI小鼠外周血免疫细胞亚群的年龄依赖性变化，发现与野生型对照组相比，转基因动物表现出中性粒细胞比例和NLR升高，以及T细胞百分比降低。此外，Tg-SwDI小鼠与野生型小鼠之间还观察到T细胞亚群的显著差异。
需要指出的是，没有任何单一的转基因小鼠模型能够完全复制AD的所有病理特征，并且多项在小鼠模型中成功的临床前治疗干预在后期临床试验中均以失败告终（Sanchez-Varo et al., 2022; De Plano et al., 2024）。因此，详细了解某一特定转基因品系所重现的病理特征，对于选择最合适的模型来研究特定机制或治疗方法至关重要。
