《Diabetic Medicine》：PPI and researcher perspectives of islet transplantation therapy for type 1 diabetes
目的：胰岛移植为1型糖尿病（T1D）提供了潜在的治愈可能，但人供体胰岛的有限可用性意味着该疗法目前仅适用于少数伴有难治性低血糖的T1D患者。供体人胰岛的短缺推动了广泛的研究工作，旨在从多能干细胞（SC）生成人胰岛（SC-胰岛），当前方案产生的SC-胰岛在早期临床试验中显示出有希望的结果。作为T1D Grand Challenge研究计划的一部分，研究人员设立了一个患者与公众意见（PPI）指导小组，由具有T1D生活经历的多样化成员组成，以与研究人员互动并提供建议。本研究旨在探讨具有T1D生活经历的人群与糖尿病研究人员对人间胰岛移植的看法差异。方法：为确定T1D生活经历人群与研究人员对人间胰岛移植的看法差异，两名胰岛移植接受者向PPI小组成员和科学研究人员讲述了他们的经历。结果：随后研究人员要求两组对演示提供个人匿名反馈，本文呈现了该调查的分析结果。结论：总体而言，该工作突出了T1D生活经历人群与基础科学糖尿病研究人员在胰岛/SC-胰岛移植上的不同方法。这强调了两组之间持续保持开放沟通渠道的必要性，以便彼此从对方的经历中受益。
1 引言
胰岛移植为1型糖尿病（T1D）提供了潜在的治愈可能，但在英国，由于人供体胰岛的有限可用性，这种NHS资助的疗法目前针对的是相对较小的伴有难治性低血糖及对这些低血糖发作无感知的T1D患者群体。因此，尽管人胰岛移植物对接受者而言可能改变生活，但人间胰岛移植目前在更广泛的T1D人群中的临床影响甚微。多能干细胞是未分化的、可复制的细胞，具有分化为成人数百种不同细胞类型的潜力，包括分泌胰岛素的β细胞。全球研究小组已花费二十余年开发和优化方法，以驱动干细胞向功能性β细胞表型发展，为T1D移植治疗提供替代移植物材料。这些多年的艰苦实验室研究最终促成了干细胞（SC）来源的人β细胞和胰岛的发展，目前在T1D患者的临床试验中正带来有希望的结果。T1D Grand Challenge是一项由Steve Morgan Foundation（SMF）、Diabetes UK和Breakthrough Type 1 Diabetes组成的资助合作伙伴关系，最近向英国T1D研究注入了5000万英镑。这使得英国糖尿病研究界能够解决一系列T1D挑战，重点是了解T1D的根本原因，并通过开发新型胰岛素和β细胞替代物（如SC β细胞）来改进当前疗法。研究人员所在的非临床研究小组在伦敦国王学院Guy's校区的糖尿病系内，在β细胞和胰岛生物学研究以及使用动物模型研究胰岛移植方面拥有数十年的经验。研究人员有幸获得了T1DGC计划资助，以探索将SC-胰岛移植物移植到小鼠体内后改善其功能存活的新方法，从而推动改善T1D的SC-胰岛治疗的临床结果。该项目已运行2年，由于来自世界各地充满活力和投入的早期职业研究人员的奉献，研究人员在实验目标上取得了良好进展。但这不仅仅是研究激励着研究人员：作为糖尿病研究人员，研究人员受到患者与公众意见（PPI）T1D指导小组成员指导和启发，他们非常愿意分享日常T1D生活经历。作为PPI活动的一部分，研究人员安排了一次讨论会，以确定具有T1D生活经验的人群与糖尿病研究人员对人间胰岛移植的看法差异，本文呈现了该会议的结果。
2 伦敦国王学院的T1D Grand Challenge PPI指导小组
英国医学研究资助者多年来一直要求在发展资助申请时提供有生活经验人群参与的证据。这更容易适用于临床或接近临床应用的申请，其中患者和公众的输入（例如对干预措施感知的成本和收益）非常宝贵，有助于塑造研究方案。它与用于理解疾病过程或识别新治疗靶点的基于实验室研究的分子细胞生物学方法有时不太契合。在这里，研究人员可能接受过多年甚至数十年的专业培训，与非专业研究的外行人相比，他们似乎说着不同的语言，而后者是了解特定医疗状况如何每天影响他们的绝对专家。这可能是两个群体之间有效和互利沟通的障碍。T1DGC倡议的一个核心原则是纳入和让有T1D生活经验的人参与“研究周期的所有阶段”，因此研究人员很幸运地招募了Sarah Gatward作为资助的积极参与的PPI共同申请人，她帮助研究人员确定研究目标，以考虑T1D社区的利益和需求。获得资金后，研究人员将具有广泛T1D生活经验的多样化人群纳入PPI指导小组，作为研究计划不可或缺的一部分。目前已招募了14名成员加入指导小组，他们在年龄、性别、诊断时长和T1D治疗选择方面代表了广泛的经验。Sarah担任该小组主席，她作为进行研究的科学家与可能受益于SC-胰岛可用性以更好调节血糖水平的成员之间的桥梁，发挥了关键作用。
3 胰岛移植的喜悦与挑战
PPI指导小组的两名成员Amanda（A）和Lesley（L）在伦敦国王学院医院接受了胰岛移植，他们的经历是PPI会议的基础之一。示意图概述了从供体人胰腺或干细胞生成胰岛并将其植入T1D患者体内的过程。Sarah主持了会议，Amanda和Lesley对她的提问的回答为PPI指导小组其他成员和科学研究人员提供了对T1D胰岛移植疗法看法的迷人见解。以下部分编辑自他们的对话记录以及随后的问答环节。
3.1 移植物前的生活
Amanda在第一次怀孕期间开始频繁出现低血糖，其中一些很严重，这种情况持续了25年。然后她失去了低血糖感知，导致她失去了独立性。Lesley在三十岁出头之前一直能感知低血糖，当时她开始经历许多低血糖无感知发作。主要问题是夜间低血糖；发生时没有人注意到……没有其他方法可以控制低血糖无感知。
3.2 准备胰岛移植
Amanda表示这是一个漫长的过程，但她对处理方式感到满意。她等了7年才等到供体。Lesley认为提供的信息关于手术过程不够全面……感觉很仓促。重点更多放在糖尿病方面而不是移植本身。她等了8个月得到第一个供体，然后在6个月内找到第二个供体。Amanda表示她非常高兴被接受进入移植名单……她不介意等待——这是值得的。由于COVID-19，她等了9个月进行第二次胰岛移植。Lesley表示等待令人神经紧张。就她的职业生涯而言压力很大——一旦进入名单，她不能旅行，必须留在家里。
3.3 移植物后的生活
Amanda表示起初感觉超现实且有点吓人，但总体上是很棒的经历。自移植以来，管理她的T1D非常棒——这是她一生中感觉最好的时候。Lesley起初有点焦虑……但一旦接受，她感觉很棒，甚至能轻松出国旅行。她没有很多低血糖，通常能感觉到它们来临。Amanda在18个月内不需要任何胰岛素。她甚至能停止基础胰岛素2年。她现在也有低血糖的早期警告迹象。Lesley表示最终效果很好——她停胰岛素5年。
3.4 缺点
Amanda不幸在病毒感染后不得不重新开始小剂量基础胰岛素。Lesley表示免疫抑制药物对她造成了显著的肾损伤。Amanda表示在过去6个月，随着移植细胞功能下降，她现在进食时需要速效胰岛素——每次进食都要注射，她的身体酸痛，腹部和手臂有瘀伤。Lesley最终重新使用胰岛素泵。她的基础剂量最初非常低；她的 bolus 剂量起初也极少，但逐渐增加。Amanda表示胰岛功能目前较低，通过混合餐测试确认。她将很快使用胰岛素泵。Lesley表示她的胰岛仍分泌微量胰岛素——刚好可测量但不足以停止使用泵。Amanda表示感冒往往持续3-4周。Lesley表示咳嗽和感冒持续数周。
3.5 未来
Amanda表示她绝对推荐胰岛移植，如果可以会再做一次。20年前，她绝不会相信这可能。Lesley表示尽管免疫抑制造成了损害，她今天仍会再做一次。一旦免疫抑制疗法改进，她很愿意再次移植。但她不会推荐给所有人——取决于接受者的心态。
4 对话的反思
研究人员将对话记录分发给所有与会者，并征求结构化反馈。对于PPI指导小组成员，要求对以下问题提供匿名回复：Amanda和Lesley关于她们经历的叙述有什么让你惊讶的吗？她们分享的经历是否影响了你对胰岛移植作为T1D疗法的看法？听取她们的对话是否使你更（或更不）可能考虑将胰岛移植物作为治疗选择？对于在T1DGC项目工作的研究人员，要求对以下问题提供匿名回复：Amanda和Lesley关于她们经历的叙述有什么让你惊讶的吗？她们的评论是否让你对胰岛移植作为T1D疗法有不同的想法？Amanda和Lesley对她们经历的总体评估以及她们愿意再次接受胰岛移植，这让你惊讶吗？9名PPI指导小组成员（64%）和7名研究人员（100%）做出了回应，所有回复都纳入分析。提出的问题的要点概述如下。
4.1 PPI小组见解
4.1.1 胰岛移植的利弊
PPI指导小组成员感谢听到Amanda和Lesley的第一手叙述，以及她们对经历的情感和实际影响的诚实和开放。对数月或数年无需使用胰岛素以及不必担心低血糖或高血糖有积极回应。然而，几人提出了对漫长等待时间的担忧，以及对日常生活限制（如移植前必须留在移植中心附近）的担忧。免疫抑制的副作用，特别是肾损伤和感染风险，是主要阻碍因素，移植的非永久性和失败或回归胰岛素使用的可能性也是。大多数PPI小组成员对亲自进行胰岛移植犹豫不决，特别是那些血糖控制良好和低血糖感知强的人，他们认为糖尿病目前对日常生活没有足够严重的影响。一些人表示只有程序改进到免疫抑制更少和副作用更少时才会考虑，其他人认为摆脱胰岛素与长期健康风险之间的权衡难以证明合理。
4.1.2 未来
对胰岛移植有兴趣，对未来发展持乐观态度，特别是围绕干细胞来源的胰岛和减少供体可用性或免疫抑制的依赖。
4.1.3 总体情绪
总体而言，PPI小组的反馈表明他们充满希望但谨慎。参与者受到Lesley和Amanda经历的启发，但对当前风险和限制保持警惕。他们认为未来的创新如干细胞基础疗法对于使胰岛移植成为更可行和更具吸引力的选择很重要。
4.2 研究人员见解
4.2.1 身体和情感影响
所有研究人员都对低血糖无感知如何严重破坏Amanda和Lesley的生活感到惊讶，从失去意识到醒来在地板上，到生活在持续的警惕中，总是携带糖果并担心突发发作。许多人指出他们以前没有掌握T1D可能带来的情感负担和日常危险。他们也认识到低血糖无感知限制了患者的独立性和职业发展，即使在支持性工作场所，这提醒了患有T1D人群面临的隐形障碍。研究人员还评论了等待胰岛移植的情感压力和牺牲，以及等待期如何施加严重限制，因为患者必须留在医院附近。等待电话的不确定性和焦虑，往往数月或数年，被视为巨大的负担，但Amanda和Lesley为了有资格接受移植而耐心和感激地忍受。几名研究人员对两名患者表示尽管有副作用和健康风险（包括免疫抑制引起的肾损伤）仍会再次接受移植感到惊讶。这加深了对胰岛移植益处变革性的理解：恢复稳定性、自由和安心，即使只是短暂的。几名研究人员反思了持续的糖尿病管理如何主导患者的思想。研究人员以前没有体会到必须不断思考血糖水平的负担，听到胰岛接受者不再需要这样做是多么自由，加深了他们对糖尿病心理重量的理解。
4.2.2 未来
几名研究人员评论了移植胰岛的脆弱性，指出一个移植物在病毒感染后失败，接受者认为必须通过避免疾病和感染来“保护”他们的胰岛。他们反思了这种持续的警惕如何增加另一层压力，并强调了产生SC-胰岛以绕过可用人间胰岛不足限制的重要性。临床级SC-胰岛的可用性将减少等待时间和相关的情感负担，并且如果原始胰岛失败，它们也允许重复移植。
4.2.3 总体情绪
研究人员对患有T1D和严重低血糖无感知的隐形、疲惫和高风险现实有了更深的认识。他们被Amanda和Lesley的韧性、感激和愿意面对风险以过更“正常”生活的机会所打动，并认识到需要围绕胰岛移植提供更好的心理和研究支持。
5 患有T1D的人群与研究人员观点有何不同？
研究人员还考虑了PPI指导小组的反馈与研究人员的反馈有何不同，发现两组从根本不同的视角探讨胰岛移植。主要特征概述如下。维度包括情感立场、限制、风险观点、益处观点、未来。PPI指导小组：个人、有生活经验的、情感充电的；生活规划中断、对免疫抑制的焦虑；短期和长期对日常生活的实际影响；有吸引力但对许多人来说目前不值得权衡；谨慎和希望。研究人员：观察性的、新产生共情的；不熟悉等待名单限制；临床、长期机制；强大和变革性的；科学好奇和共情。关键差异：患者已经知道情感成本；研究人员正在发现它。患者将限制视为融入日常生活的决策；研究人员视为重大但外部挑战。患者个人评估风险；研究人员分析性评估风险。患者重视益处但保持谨慎；研究人员在听取患者证词后对益处更信服。患者希望有更好的个人决策选择；研究人员关注科学改进。
5.1 糖尿病和低糖的情感联系
5.1.1 PPI小组
PPI小组成员将糖尿病体验为持续的、疲惫的心理负担，那些有低血糖无感知的人将其描述为可怕、危险和生活扰乱。即使没有胰岛移植的PPI小组成员也评论了恐惧、不可预测性和对稳定性的渴望。Amanda和Lesley的经历引起强烈共鸣，因为它们反映了熟悉或迫在眉睫的挑战。
5.1.2 研究人员
许多研究团队成员低估了糖尿病的情感和日常负担，直到听到Amanda和Lesley的叙述，他们没有意识到低血糖无感知有多毁灭性。他们的情感反应是 newly gained empathy，而不是个人认同。
5.2 对限制的理解
5.2.1 PPI小组
关注胰岛移植的实际方面，担心在等待名单上无法适当规划生活，以及对感染和免疫抑制副作用的焦虑。这些被确定为影响工作、自由和身份的生活限制。
5.2.2 研究人员
研究人员强调了等待胰岛移植的严重性，指出他们以前没有意识到等待期多么“改变生活”或“限制性”。他们意识到免疫抑制的严重问题。
5.3 风险感知
5.3.1 PPI小组
提出了实际风险，如免疫功能低下、肾损伤和移植物失败，这些风险通过日常生活影响和“这将如何影响我正常生活的能力”的视角判断。
5.3.2 研究人员
主要关注风险的临床意义，如免疫抑制药物机制、移植物脆弱性和改善植入胰岛长期存活的需要。感知的风险告知他们的研究优先事项，而不是个人决策。
5.4 对益处的欣赏
5.4.1 PPI小组
PPI小组成员将移植后脱离胰岛素、稳定性和精神缓解的益处视为情感上强大，但许多人表达了复杂感受，一般反馈是鉴于风险和免疫抑制的必要性，他们目前不会选择移植。
5.4.2 研究人员
研究人员的主要反馈是Lesley和Amanda发现她们的胰岛移植多么变革性，以及她们愿意尽管有副作用仍重复程序。这被视为益处的强有力证据。
5.5 未来
5.5.1 PPI小组
PPI小组的总体感觉是充满希望但谨慎，当前胰岛移植情况对许多人来说风险太大或限制太多。他们相信未来的改进，如干细胞胰岛和减少免疫抑制，将使胰岛移植更可行。
5.5.2 研究人员
主要关注未来研究需求，如找到使胰岛在移植后更好存活的方法。也认识到患者需要改进的信息和更好的心理准备，然后再进行胰岛移植。
5.5.3 总体情绪
PPI小组和研究人员主要在情感和实践理解的深度上不同。与T1D一起生活导致通过生活经验评估移植，关注生活质量和免疫抑制的现实风险。研究人员从科学和共情视角参与，获得对患有糖尿病和接受胰岛移植的情感和实际成本的新认识。对患者来说，胰岛移植是否适合他们的决定是个人的，而对研究人员来说是概念性和研究驱动的。
6 有和没有研究经验的PPI成员观点有何不同？
最后，研究人员回顾了PPI指导小组中两名具有博士水平生物医学研究经验并从事过胰岛生物学研究的成员（“研究者-患者”）的反馈，并将其与PPI小组其他成员的观点比较。发现两组从不同的视角探讨胰岛移植，但存在总体相似性。维度包括决策风格、对胰岛移植接受者经历的回应、风险感知、考虑移植的意愿、语气、未来。PPI成员：决策基于生活经验、情感幸福和日常实际。强调生活质量、对限制的焦虑和应对副作用的担忧。回应：移植接受者经历是核心、情感影响大并强烈塑造态度。风险感知：关注长期医疗风险（如免疫抑制引起的肾问题）。突出需要清晰沟通科学风险。意愿：矛盾：被无胰岛素期吸引但被等待名单、副作用、不可预测性和移植物功能寿命担忧阻止。语气：个人、情感语言。未来：谨慎和希望。研究者-患者：决策通过分析、循证推理。强调风险-收益计算、免疫抑制副作用和临床指征。回应：视为补充现有科学理解的信息点。风险感知：关注影响日常生活的风险。意愿：有条件：如果临床指征（如低血糖无感知）会考虑，但不为方便或单纯无胰岛素。语气：技术、结构化、反思性。未来：谨慎和希望。
6.1 对风险-收益计算的态度
6.1.1 PPI成员
PPI成员的风险框架是经验性的，与即时实际生活影响相关，如肾损伤、长期感冒和害怕“困在家里等供体”。他们一致提到“复杂感受”，并表达对移植寿命和糖尿病日常情感负担的担忧。
6.1.2 研究者-患者
研究者-患者1围绕“风险被收益超过”框架决策，免疫抑制、肾损伤和个人疾病严重程度，结论是只有“几乎保证治愈”才会考虑移植。研究者-患者2解释了详细的风险层次，区分用移植治疗低血糖无感知与停止胰岛素，并强调需要清楚理解免疫抑制副作用。
6.2 对移植接受者经历的回应
6.2.1 PPI成员
Amanda和Lesley的经历叙述有强烈的情感影响，反馈中强调诚实和听到真实经历的价值。一些PPI成员对进行胰岛移植表示犹豫，同时反思Lesley和Amanda的叙述“令人钦佩”和“鼓舞人心”。
6.2.2 研究者-患者
患有T1D的研究人员将Amanda和Lesley的经历与他们的科学知识整合，主要将其视为证据输入，而不是决策的主要基础。研究者-患者1将信息解释为更长科学轨迹的一部分，说“有一天科学……会带我们到那里”。研究者-患者2发现经历“令人鼓舞”，但仍回到等待时间、免疫抑制风险和低血糖无感知机制的限制。
6.3 对胰岛移植的开放性
6.3.1 PPI成员
PPI成员进行胰岛移植的意愿基于生活实际性，基于个人舒适度、生活方式限制和情感准备。一名成员发现不服用胰岛素的想法“惊人”但仍感犹豫，而其他人被副作用或涉及的生活方式限制劝阻，或有复杂感受。
6.3.2 研究者-患者
研究者-患者会考虑胰岛移植，但这取决于临床阈值。研究者-患者1说如果低血糖无感知或并发症出现会“绝对考虑”，而研究者-患者2如果“推荐或需要”会考虑，但不为方便或避免胰岛素。
6.3.3 总体情绪
PPI成员通过生活经验和日常实际现实评估胰岛移植。他们对个人叙述回应更强烈，关注生活质量影响。研究者-患者通过生活经验和科学视角评估。他们对长期科学进步表现出更多乐观，并围绕疾病严重程度框架决策。总体而言，尽管得出结论的途径有些差异，两组都看到胰岛移植的潜力但带有警告。
7 总结
该领域的研究进展迅速，最近Breakthrough T1D领导的研讨会讨论了研究人员和成人T1D患者对SC-胰岛移植疗法与标准胰岛素输送的潜在益处和限制。PPI指导小组成员和Breakthrough T1D研讨会参与者的一些担忧目前正在通过免疫抑制方案的改进得到解决，并且最近SC-胰岛临床试验的令人鼓舞结果，表明胰岛供体的可用性可能很快不再是向更广泛T1D人群提供移植疗法的瓶颈。PPI指导小组在T1DGC计划资助的进展中明确发挥了多重作用：告知PPI指导小组成员研究项目的目标和结果，并将他们的反馈纳入未来战略规划；让有T1D生活经验的人表达他们的真实经历；教育科学研究人员，从而让他们在该生活经验背景下评估研究活动。不能假设PPI指导小组和研究人员的意见反映了更广泛的T1D生活经验人群或T1D研究界的意见。然而，最近一项更大规模的研究（尽管主要集中在干细胞疗法）表明，生活经验是T1D患者胰岛移植态度的关键驱动因素，这与PPI小组的意见一致。总体而言，这项对T1D生活经验人群与糖尿病研究人员互动的评估说明了他们对作为T1D疗法的胰岛/SC-胰岛移植主题的不同方法，并强调了两组之间持续保持开放沟通渠道的必要性，以便彼此从对方的经历中受益。
