《Head & Neck》：Head and Neck Lymph Node Metastases From Cancer of Unknown Primary: Outcomes From p16-Guided Mucosal Radiotherapy
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**摘要**
**背景**：AJCC第8版分期系统因p16阳性不明原发灶头颈癌（HNCUP）预后较佳而将其单独分类。然而，目前缺乏标准化的放疗靶区体积指南。本研究评估p16引导的黏膜放疗体积缩减的安全性。
**方法**：对2009年至2023年间126例H
**摘要**
**背景**：AJCC第8版分期系统因p16阳性不明原发灶头颈癌（HNCUP）预后较佳而将其单独分类。然而，目前缺乏标准化的放疗靶区体积指南。本研究评估p16引导的黏膜放疗体积缩减的安全性。
**方法**：对2009年至2023年间126例HNCUP患者进行回顾性分析。p16阴性患者接受全黏膜及喉部照射；p16阳性患者接受风险适应性减量放疗，照射范围仅限于同侧鼻咽及口咽黏膜和选择性淋巴结区域。对急性和晚期毒性反应进行评估。
**结果**：研究队列包括97例p16阳性和29例p16阴性患者（中位随访38个月）。p16阳性和p16阴性患者的5年总生存率分别为90.0%和69.2%。所有黏膜原发灶出现和颈部复发均发生在照射野内。两组间急性3级毒性反应发生率相当。
**结论**：在HNCUP中，p16引导的黏膜放疗体积缩减在肿瘤学上是安全的，不会影响疾病控制或生存，支持对p16阳性疾病进行放疗体积降级治疗。
**论文解读：p16引导的黏膜放疗体积缩减在不明原发灶头颈癌中的应用与疗效分析**
**1. 研究背景与目的**
不明原发灶头颈癌（HNCUP）约占所有头颈癌的1.7%，其诊治具有独特挑战性。美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期系统将p16阳性HNCUP归类为口咽癌，这一变更基于该类肿瘤与HPV相关的生物学特征及预后优势。然而，尽管分期系统已作调整，临床指南对于HNCUP的放疗靶区体积仍缺乏明确共识，导致临床实践中存在显著差异。
传统上，HNCUP的放疗需要覆盖所有潜在的黏膜原发部位，包括鼻咽、口咽、下咽和喉部，且常需双侧照射。虽然这种广泛照射在疾病控制方面有效，但伴随显著的急性和远期毒性。近年来，针对预后良好患者（尤其HPV相关疾病）的治疗降级策略日益受到关注。目前已有一些机构尝试基于p16状态选择性调整黏膜放疗体积，对p16阳性患者仅照射高概率原发部位，同时对p16阴性患者保留全黏膜覆盖。基于此背景，该研究旨在评估p16引导的黏膜放疗体积缩减策略在HNCUP患者中的安全性和疗效。
**2. 研究方法概述**
这是一项回顾性观察研究，纳入2009年至2023年间在蒙特利尔大学中心医院（CRCHUM）确诊的126例HNCUP患者。所有患者均经转移性颈淋巴结活检确诊为头颈鳞状细胞癌，并接受根治性放疗。研究根据p16状态将患者分为两组：p16阳性患者（n=97）接受选择性黏膜照射，范围限于同侧口咽和鼻咽黏膜（自侧壁至中线），同时行双侧颈部淋巴结放疗；p16阴性患者（n=29）接受全黏膜覆盖的根治性放疗，包括鼻咽、喉和下咽。研究通过回顾性收集临床随访数据评估急性和晚期毒性反应。统计分析采用Kaplan-Meier法估算总生存期（OS）、原发黏膜控制、颈部控制和远处控制，并运用Cox比例风险回归模型评估各变量与预后的关联。
**3. 研究结果**
**3.1 患者基线特征**
在126例最终确诊为HNCUP且p16状态明确的患者中，77%为p16阳性疾病。p16阳性患者中位年龄62岁，p16阴性患者中位年龄69岁。p16阴性患者中吸烟者比例更高（86% vs. 62%），且N3期疾病比例更高（41% vs. 15%）。p16阳性患者中70%为AJCC第8版N1期。
**3.2 诊断性检查与评估**
124例（98%）患者接受了FDG-PET/CT检查。89例（71%）患者接受了全内镜检查，65例（52%）接受了诊断性腭扁桃体切除术，65例（52%）接受了舌根黏膜切除术。通过诊断性手术检查，p16阳性患者中接受扁桃体切除和舌根黏膜切除的比例均高于p16阴性患者。
**3.3 治疗结局**
中位随访38个月（平均50个月，范围2-182个月）。全组患者2年和5年总生存率分别为93.1%和86.2%。按p16状态分层，p16阳性患者2年和5年OS分别为96.7%和90.0%，p16阴性患者分别为80.7%和69.2%。多因素分析显示，p16状态、年龄和卡氏体能状态评分（KPS）是OS的独立预后因素。
**3.4 原发黏膜出现与颈部复发**
9例患者出现原发黏膜出现或颈部复发，其中4例为原发黏膜出现（2例p16阳性，2例p16阴性），5例为颈部复发（3例p16阳性，2例p16阴性）。重要的是，所有黏膜出现和颈部复发均发生在放疗照射野内。p16阴性疾病与原发黏膜出现（p=0.0116）和颈部复发（p=0.0461）风险增高显著相关。在多因素分析中，p16状态是OS（p=0.0054）、原发黏膜出现（p=0.0124）和远处复发（p=0.0285）的唯一显著独立预测因子。
**3.5 急性和晚期毒性反应**
急性毒性反应主要为1-2级，常见的包括吞咽困难、口腔黏膜炎、皮炎、味觉障碍和口干症。16%患者需要鼻胃管置入，15%需要住院治疗。晚期毒性反应较少见，主要为1级，最常见的是口干症（79%）和味觉障碍（42%），胃造口（2%）和黏膜放射性坏死（2%）罕见。p16阳性与p16阴性患者的毒性反应谱相似。
**4. 讨论与结论**
该研究结果表明，p16引导的黏膜放疗体积缩减策略在HNCUP中是安全有效的。与Princess Margaret团队的风险分层方法相比，该研究采用仅基于p16状态的二分法更为简化，且p16状态在多因素分析中仍是主要预后决定因素。值得注意的是，所有失败模式均发生在照射野内，提示体积缩减并未影响疾病控制。该研究结果与其他已发表的支持HNCUP个体化放疗的证据一致，如Chen等报道的口咽定向同侧照射和Dou等的选择性黏膜照射研究均显示了良好的肿瘤学结局。此外，经口机器人手术（TORS）辅助的黏膜活检技术可提高原发灶检出率，为治疗降级提供了更多可能性。
研究局限性包括回顾性设计、单中心设置以及14年跨度带来的分期和治疗方法差异。尽管队列规模对此罕见疾病而言相对较大，但事件数有限可能影响统计效力。总体而言，p16引导的放疗体积缩减支持生物标志物指导的治疗计划整合，但仍需前瞻性研究进一步优化个体化放疗策略。该研究发表于《Head》。
