在树鼩中敲除Nigral DJ-1基因可引发α-突触核蛋白的磷酸化聚集，并表现出帕金森病的所有关键表型特征

《Cell Death & Disease》：Nigral DJ-1 gene knockout in tree shrews can induce phosphorylated α-synuclein aggregation and all key phenotypes of Parkinson’s disease

　　

摘要

DJ-1 是一种与帕金森病（PD）相关的遗传因子，其功能异常被认为与帕金森病的发病机制有关。然而，DJ-1 基因敲除小鼠未能表现出明显的帕金森病症状或神经病理学变化，这使得 DJ-1 缺乏对帕金森病相关病理过程的贡献仍不明确。为了在与灵长类动物关系更密切的物种（而非啮齿类动物）中研究这一问题，我们使用了树鼩，并通过 AAV 介导的体内基因编辑系统在黑质中实现了神经元水平的 DJ-1 基因敲除。在五只 DJ-1 基因敲除的树鼩中，有四只出现了帕金森病的典型特征，包括运动障碍、黑质多巴胺能神经元的大量丢失以及磷酸化 α-突触核蛋白在 Serine 129 位点的聚集（PSer129αSyn）。值得注意的是，尽管 AAV 转导效率和黑质中的 DJ-1 基因敲除程度相似，但仍有一只树鼩未出现这些症状，这表明在所有情况下 DJ-1 的缺失可能并不足以单独引发帕金森病，可能存在其他调节或 compensatory 因素影响疾病表现。进一步的病理分析显示，PSer129αSyn 的聚集与该模型中帕金森病样症状的出现相关。这些发现支持了一种理论：DJ-1 的缺失可以促进树鼩出现帕金森病样的症状，可能涉及 PSer129αSyn 的积累、黑质多巴胺能神经元的丢失以及运动功能障碍。鉴于已有多种分子途径将被提出来解释 DJ-1 功能异常与帕金森病之间的关联，我们的结果提供了体内证据，证实 PSer129αSyn 的聚集是与 DJ-1 缺乏相关的重要病理过程。因此，这种树鼩模型可能为研究 DJ-1 相关的帕金森病发病机制及评估潜在的治疗策略提供一个有用的实验平台。