《International Journal of Cancer》：Estimation of Subtype-Specific Tumour Growth Rate Distributions and Interval Cancer Proportions in Breast Cancer Using Biology-Inspired Natural History Models
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乳腺癌的进展因分子亚型不同而异，影响检出率和预后。不同亚型间间期癌比例（proportion of interval cancers, PIC）的差异已被观察到，可能反映了肿瘤生长动力学的异质性。研究人员应用连续生长自然史模型，对瑞典2007年至2020年间诊
乳腺癌的进展因分子亚型不同而异，影响检出率和预后。不同亚型间间期癌比例（proportion of interval cancers, PIC）的差异已被观察到，可能反映了肿瘤生长动力学的异质性。研究人员应用连续生长自然史模型，对瑞典2007年至2020年间诊断的7818例乳腺癌患者队列进行了分析。利用亚型特异性估计，研究人员量化了筛查间隔2年期间内间期癌的分布，并按漏检间期癌在最后一次阴性筛查时的肿瘤大小进行分层。此外，拟合模型使得能够估计亚型特异性肿瘤平均倍增时间（mean doubling time, MDT）以及从肿瘤发生到有症状诊断的平均持续时间。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）表现出最快的生长速度（MDT：126天），其次是Luminal B样（203天）和Luminal A样亚型（332天）。相应的平均无症状期（mean asymptomatic time, MAT）分别为4.5年、7.6年和11.8年。在规律参加筛查者中观察到的PIC分别为48.9%（TNBC）、32.3%（Luminal B样）和22.0%（Luminal A样），与基于模型的预期值高度吻合。估计约有17%的TNBC间期癌在最后一次阴性筛查时直径≤1 mm，而Luminal B样和Luminal A样肿瘤的相应比例分别为13%和8%。研究人员的模型将肿瘤生长整合到检出过程中，以估计亚型特异性肿瘤动力学及其对PIC的影响。结果支持如下假说：更具侵袭性亚型中较高的PIC是由更快的肿瘤生长和更短的无症状期驱动的。该结果可能为针对患者风险制定的筛查策略提供参考。
乳腺癌是世界上女性最常见的恶性肿瘤，其侵袭性因分子亚型不同而存在显著差异。主要的分子亚型包括Luminal A、Luminal B、HER2富集型和三阴性乳腺癌，这些亚型具有不同的预后和治疗方案，其中Luminal A预后最好，而三阴性乳腺癌预后最差。早期检测被认为是改善生存率和实现创伤更小治疗的重要因素。既往研究表明，即使在检出时肿瘤大小的微小差异也可能具有临床重要性，例如Gasparini和Humphreys估计，检出延迟导致肿瘤大小从15 mm增至16 mm，与潜伏性远处转移风险增加约1.1%相关。许多国家因此引入了基于人群的乳腺X线摄影筛查项目。在瑞典，40–74岁女性被邀请每两年进行一次乳腺X线摄影筛查。间期癌比例（PIC）作为筛查项目性能的重要指标，指在两次筛查间隔期间有症状检出的癌症比例，被用作假阴性率（1?灵敏度）的代理指标。既往研究报告的双年筛查PIC约为30%–42%，且各亚型之间存在显著差异：Luminal A约为26%–40%，Luminal B约为36%–45%，HER2富集型约为47%–57%，TNBC约为54%–57%。这些差异很可能主要归因于亚型特异的肿瘤生长速率分布差异。
既往研究通常采用多状态马尔可夫模型来估计平均滞留时间（MST），即肿瘤处于临床隐匿但可被筛查检出的临床前期状态的持续时间，但此类模型无法直接建模临床前期状态内的肿瘤体积。基于影像学序列测量的研究虽可估计肿瘤倍增时间，但成本高昂且样本量有限，且多数研究假设指数生长。然而，目前尚无研究将肿瘤生长速率分布直接与各乳腺癌亚型的PIC相关联。为此，研究人员基于Orsini等人提出的连续生长/生物学启发的自然史模型，将该模型扩展应用于瑞典斯德哥尔摩-哥特兰医疗保健区2007年至2020年间诊断的7818例浸润性乳腺癌患者队列，旨在获得各乳腺癌亚型的人群水平的平均体积倍增时间和平均无症状时间估计，并量化亚型特异性肿瘤生长速率分布与间期癌比例之间的关联。
统计分析采用生物学驱动的连续生长自然史模型，该模型描述乳腺癌的潜在自然史，即从发病到检出的临床前期时间。模型输入包括检出模式、检出时肿瘤直径和筛查史。模型中假设肿瘤体积呈指数生长，且人群间生长速率存在随机效应，筛查灵敏度用肿瘤直径的逻辑函数进行建模。利用反演算法结合筛查参与信息，可估计人群逆生长速率的分布。研究人员采用全似然方法，将样本分为规律筛查者和非规律筛查者两组，对规律筛查者建模肿瘤检出时大小与检出模式的联合分布，对非规律筛查者则以其检出模式为条件建模肿瘤大小概率。该模型可估计PIC、平均倍增时间、平均无症状时间以及筛查间隔期间间期癌按肿瘤大小分层的分布模式。参数估计采用R软件中dfoptim包的Hooke–Jeeves算法通过极大似然估计实现，置信区间通过亚型分层的非参数bootstrap方法计算。数据来源为斯德哥尔摩-哥特兰地区乳腺X线摄影筛查登记处与国家质量乳腺癌登记处（NKBC）的合并数据。
研究得到以下主要结果。第一，亚型特异性肿瘤倍增时间：通过拟合具有亚型特异性预期逆生长速率的模型，得到了各亚型的平均和单位数倍增时间。TNBC的平均倍增时间最短，为126天，约为Luminal A样（332天）的三分之一，Luminal B样居中（203天）。单位数倍增时间呈相同趋势，Luminal A样、Luminal B样和TNBC分别为268天、164天和101天。这些结果在总体模式上与既往基于放射科医师对连续乳腺影像评估的研究报告一致。第二，平均无症状期：定义为肿瘤从直径1 mm生长到有症状检出的平均时间，仅取决于肿瘤大小而不涉及筛查可检性。Luminal A样、Luminal B样和TNBC的平均无症状期分别为11.82年、7.62年和4.53年。该定义与经典多状态模型中与大小无关的滞留时间定义存在概念性差异。虽然这些估计值看起来较长，但与指数生长过程一致——肿瘤在较小时生长缓慢，达临界大小后生长迅速加快。第三，规律筛查者中的观察与预期PIC：在规律筛查参与者中，TNBC的观察PIC为48.85%，Luminal B样为32.28%，Luminal A样为22.02%；模型预期值分别为53.39%、31.28%和23.74%，观察值与预期值密切吻合。第四，间期癌在两年筛查间隔内的分布：模型估计的各亚型双月间期癌比例与观察值高度重叠。对TNBC来说，在最后一次阴性筛查时直径≤5 mm的间期癌占46%，Luminal B样为36%，Luminal A样为27%，凸显了侵袭性亚型早期检出的挑战。第五，模型拟合优度：按肿瘤大小分层（0–20 mm、21–50 mm、≥50 mm）的观察与预期分布总体一致，主要偏差在于对大的有症状检出肿瘤数量的高估。
讨论部分指出，本研究结果与既往文献中关于亚型特异性倍增时间的估计一致，且补充了这些估计通常来自小样本临床数据而本研究基于大样本登记队列这一优势。约73%的Luminal A样、63%的Luminal B样和54%的TNBC间期癌在最后一次阴性筛查时直径已超过5 mm，提示常规乳腺X线摄影可能无法检出某些早期肿瘤，而超声或MRI等更高灵敏度的影像学手段可能对这些病例具有补充价值。模型的局限性包括假设较强、潜在设定偏误、对有症状检出大肿瘤的高估以及筛查间隔末期双月分布的高估等。研究发现，当假设症状检出风险与当前肿瘤体积成正比时，TNBC在相同体积下具有更高的症状检出率，这可能反映了症状检出模型设定的偏误。此外，新辅助治疗患者仅具有分类肿瘤大小信息可能引入一定偏倚。绝经期激素治疗（MHT）的使用在该队列中相对不常见（8.7%），其对生长速率估计的潜在影响可能有限。本研究作为首次使用大规模登记数据研究肿瘤生长和间期癌率的尝试，为未来将自然史模型与短期风险预测模型结合，从而实现根据个体侵袭性乳腺癌风险调整筛查间期的个性化筛查策略奠定了基础。
研究结论指出，研究人员通过将肿瘤生长整合进检测过程的连续生长自然史模型，利用大规模登记队列数据估计了亚型特异的肿瘤倍增时间和无症状期。TNBC生长最快且无症状期最短，导致最高的间期癌比例，对TNBC的筛查提出了最大的挑战。Luminal A样肿瘤生长最慢、无症状期最长，间期癌比例最低。研究结果支持快速肿瘤生长损害乳腺X线摄影筛查检出效果的假说，并为针对患者风险定制的亚型特异性筛查策略提供了依据。该研究发表在《International Journal of Cancer》。
