《International Journal of Cancer》：HPV Genotype Distribution in Cervical Cancer and High-Grade Lesions in Norway, and Early Vaccine Impact
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在挪威，所有浸润性宫颈癌（invasive cervical cancer, ICC）病例以及部分高级别宫颈上皮内瘤变2级或3级（cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3, CIN2/3）和原位腺癌（ade
在挪威，所有浸润性宫颈癌（invasive cervical cancer, ICC）病例以及部分高级别宫颈上皮内瘤变2级或3级（cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3, CIN2/3）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）病例均在强制性国家监测系统内接受37种人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）基因型检测。研究人员评估了2017—2021年期间报告的主要由未接种疫苗女性组成的宫颈病变中HPV型别的比例归属（基线人群），以及2017—2024年期间报告的符合疫苗接种条件病例中按疫苗接种状态划分的HPV型别分布。在基线CIN2/3病例（n = 3087）中，48%归因于HPV16/18，28%归因于HPV31/33/45，12%归因于HPV52/58，8%归因于其他高危型别（HPV35/39/51/56/59）。对于AIS（n = 550），几乎所有病例均归因于HPV16/18（91%）和HPV45（6%）。对于ICC（n = 1265），75%归因于HPV16/18，15%归因于HPV31/33/45，3%归因于HPV52/58，4%归因于其他高危型别。在1997年或之后出生（可在11–12岁时接种疫苗，n = 154）的CIN2/3病例中，未接种疫苗病例的HPV16归因比例（49.9%，95% CI：33.7–66.1）高于15岁前接种疫苗的病例（1.1%，95% CI：0–3.4）。在1991—1996年出生（符合补种疫苗接种条件，n = 1541）的CIN2/3病例中，未接种疫苗者的HPV16归因比例为45.7%（95% CI：41.9–49.7），而接种疫苗者为35.5%（95% CI：32.5–38.6）。在符合补种条件的AIS（n = 445）和ICC（n = 135）病例中，按疫苗接种状态观察到的差异较小。总之，挪威高级别宫颈病变和ICC中的基线基因型分布与全球数据一致。在15岁前接种疫苗的女性中观察到针对HPV16诱导的CIN2/3的强保护作用。
**论文解读：挪威宫颈癌及高级别病变中HPV基因型分布与早期疫苗影响的全国性监测研究**
**一、研究背景与目的**
宫颈癌是全球重大公共卫生负担，每年约有60万新发病例和34万死亡病例。人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）的持续性感染是宫颈癌及其癌前病变的必要病因。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）已将12种HPV基因型列为对人类致癌的高危型别（HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59），另将HPV68列为可能高危型别，并将12种其他型别列为可能高危型。宫颈癌筛查通过早期发现和切除高级别宫颈病变可有效降低宫颈癌发病率和死亡率。挪威自2009年起通过国家儿童免疫规划为1997年及以后出生的11–12岁女孩免费提供HPV疫苗接种，初始使用四价疫苗（4vHPV，含HPV6/11/16/18抗原），2017年更换为二价疫苗（2vHPV，含HPV16/18抗原），2016–2018年期间为1991年及以后出生的女性实施了临时补种计划。为监测HPV免疫规划的效果，挪威公共卫生研究院（Norwegian Institute of Public Health, NIPH）与挪威HPV参考实验室合作，于2017年建立了针对组织学确诊的ICC、CIN2/3和AIS病例的HPV基因型疫苗接种后监测系统。本研究的目的包括：描述挪威宫颈癌及高级别病变中HPV基因型监测系统；描述未受疫苗接种影响的CIN2/3、AIS和ICC病例中HPV基因型分布，作为未来评估疫苗影响的基线；以及评估符合疫苗接种条件的女性中HPV疫苗对CIN2/3、AIS和ICC病例HPV基因型的早期影响。
**二、主要技术方法**
该研究基于挪威强制性国家监测系统。挪威癌症登记处（Cancer Registry of Norway, CRN）将所有原发性浸润性宫颈癌及高级别发育不良的组织学样本报告至挪威传染病监测系统（Norwegian Surveillance System for Communicable Diseases, MSIS）。监测系统每年选取所有ICC病例、CIN2/3随机样本（n = 800）及AIS病例样本进行HPV基因分型；从2018年10月起优先纳入32岁及以下的AIS病例。研究人员从诊断病理实验室获取代表性福尔马林固定石蜡包埋（formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE）组织块，由经验丰富的病理学家通过苏木精–伊红染色对照切片确认组织病理学诊断。DNA提取采用自动化纯化系统。HPV基因分型采用三种序贯分析方法：首先使用基于多重微球的Luminex assay检测37种HPV型别；Luminex阴性样本继续使用Anyplex II HPV28/Allplex HPV28检测28种HPV型别；仍为阴性的样本使用针对14种HPV型别E6/E7基因的实时PCR检测。疫苗接种状态通过个人身份证号链接至挪威免疫登记处（Norwegian Immunisation Registry, SYSVAK）获取。统计方法包括计算粗患病率（crude prevalence, CP）和比例归属（proportional attribution, PA），后者通过对多重感染中的基因型特异性阳性结果按其在单一感染中的比例加权计算，各形态学类型总PA加和100%，并采用非参数自举法估计95%置信区间。
**三、研究结果**
**3.1 基线人群**
2017–2021年期间，共有5787例病例被选入HPV基因分型，其中5513例完成分型。CIN2/3、AIS和ICC病例的HPV阳性率分别为97.0%、95.8%和95.2%。排除组织学诊断未经对照切片确认的病例后，基线基因型分布评估纳入3087例CIN2/3、550例AIS和1265例ICC病例。CIN2/3诊断中位年龄为32岁，AIS为28岁，ICC为45岁。多数CIN2/3（71.8%）和ICC（93.3%）病例不属于疫苗常规接种队列，而51.8%的AIS病例属于补种计划合格人群。所有形态学类型中超过96%的病例未接种疫苗或接种时间距离诊断不足365天。
**3.2 基线基因型分布**
在CIN2/3病例中，81.2%仅检出单一HPV基因型。PA最高的8种型别依次为HPV16、HPV31、HPV33、HPV52、HPV18、HPV58、HPV45和HPV51。HPV16/18的合并PA为47.8%，HPV31/33/45为27.8%，HPV52/58为11.5%，其他高危型别（HPV35/39/51/56/59）为8.1%，所有高危型别合计占95.2%。对于AIS，96.9%的病例归因于HPV18、HPV16和HPV45三种型别，HPV16/18合并PA为90.7%。对于ICC，PA最高的8种型别依次为HPV16、HPV18、HPV45、HPV33、HPV31、HPV52、HPV73和HPV39。HPV16/18合并PA为74.6%，HPV31/33/45为15.3%，HPV52/58为2.5%，其他高危型别为4.0%，所有高危型别合计96.4%。按年龄分层分析显示，HPV16在CIN2/3和ICC的所有年龄组中均为最主要基因型。25–34岁年龄组中CIN2/3病例的HPV16 PA最高（45.1%），ICC病例中同样在25–34岁组最高（63.9%）。
**3.3 对照切片评估**
在HPV阳性病例中，95.4%的CIN2/3、77.0%的AIS和92.9%的ICC病例组织病理学诊断得到对照切片确认。CIN2/3确诊与未确诊病例中，HPV16、HPV31、HPV45、HPV51、HPV52和HPV58的CP在确诊组更高，而HPV39、HPV56及可能/可能高危型别在未确诊组更常见。纳入未确诊病例后，PA与仅纳入确诊病例时总体相似，AIS病例中HPV18的PA从54.9%降至49.5%，HPV31从0.9%升至3.4%。
**3.4 疫苗影响人群**
2017–2024年期间，9379例病例被选入HPV基因分型，其中2848例出生于1991年或之后，符合挪威HPV免疫规划条件。排除未完成分型及未确认病例后，疫苗影响人群包括1695例CIN2/3、470例AIS和140例ICC。其中154例CIN2/3、25例AIS和5例ICC为常规计划合格病例（1997年或之后出生）。15岁前接种疫苗的病例包括98例CIN2/3、少于5例AIS和少于5例ICC。
**3.5 符合补种条件病例中按疫苗接种状态的基因型分布**
在符合补种条件的CIN2/3病例中，94.9%的接种病例接种了2vHPV。接种疫苗与未接种疫苗病例中PA最高的7种型别相同（依次为HPV16、HPV31、HPV33、HPV52、HPV18、HPV58和HPV51）。接种疫苗病例的HPV16 PA（35.5%）低于未接种病例（45.7%），而HPV18的PA在两组间相似。在符合补种条件的AIS和ICC病例中，未接种与接种病例间的基因型分布差异较小。
**3.6 常规计划合格病例中按疫苗接种状态的基因型分布**
在35例常规计划合格的未接种CIN2/3病例中，HPV16 PA为49.9%，HPV52为14.5%。在95例15岁前接种疫苗的CIN2/3病例中（均接种4vHPV），HPV16几乎消失（仅1例），无HPV18归因病例，病例主要归因于其他高危基因型（依次为HPV58、HPV33、HPV52、HPV51或HPV31）。在15岁或之后接种疫苗的常规计划合格CIN2/3病例中，HPV16 PA（29.2%）也明显低于未接种病例（49.9%），这些病例均接种了2vHPV。
**四、研究结论**
本研究表明，在国家强制性监测系统下，未经疫苗影响的挪威ICC和高级别宫颈病变中HPV基因型基线分布与欧洲及国际数据一致。HPV16是CIN2/3和ICC中最重要的基因型，在所有年龄组中均为最主要型别。在疫苗影响前，HPV16/18导致了74.6%的ICC病例。在15岁前接种疫苗的CIN2/3病例中，HPV16/18几乎消失。这些结果强烈表明，在15岁前接种疫苗的女性队列中，疫苗对HPV16/18诱导的CIN2/3提供了强有力的保护。挪威的全国监测系统非常适合在疫苗时代进行HPV基因型监测。该研究的重要意义在于，首次报告了挪威强制性全国HPV基因型监测系统的结果，证实了早期疫苗接种对预防HPV16诱导的宫颈高级别病变的有效性，并为未来宫颈癌筛查计划的优化和疫苗策略的评估提供了关键的基线数据。论文发表在《International Journal of Cancer》。
