《International Journal of Endocrinology》：Association Between Iron Metabolism and Microalbuminuria in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and MASLD
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摘要
目的：探讨2型糖尿病（T2DM）合并代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者中铁代谢标志物与微量白蛋白尿之间的关联。
方法：共纳入137例T2DM合并MASLD患者，根据尿白蛋白与肌酐比值（UACR）将患者分为微量白蛋白尿阳性组和微量白蛋白尿阴性组。检测
摘要
目的：探讨2型糖尿病（T2DM）合并代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者中铁代谢标志物与微量白蛋白尿之间的关联。
方法：共纳入137例T2DM合并MASLD患者，根据尿白蛋白与肌酐比值（UACR）将患者分为微量白蛋白尿阳性组和微量白蛋白尿阴性组。检测血清铁蛋白、血清铁、总铁结合力（TIBC）、转铁蛋白饱和度（TS）和铁调素（hepcidin）等铁代谢标志物。采用磁共振成像（MRI）评估肝脏铁含量和脂肪含量，包括R2?成像（MRI-R2?）和质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）。
结果：与无微量白蛋白尿的患者相比，微量白蛋白尿患者的血清铁蛋白、血清铁、铁调素和MRI-R2?水平显著升高（均p < 0.05）。相关性分析显示，铁调素（rs = 0.208，p = 0.015）和MRI-R2?（rs = 0.248，p = 0.003）与UACR呈正相关。然而，经多变量校正混杂因素后，MRI-R2?仍与微量白蛋白尿独立相关（p = 0.049）。
结论：在T2DM合并MASLD患者中，铁代谢改变与微量白蛋白尿相关。MRI-R2?作为肝脏铁含量的定量影像学标志物，在多变量校正后与微量白蛋白尿独立相关，可能为该人群的早期肾损伤评估提供补充信息。
论文解读文章
一、研究背景与目的
糖尿病已成为全球流行性健康危机。流行病学数据显示，预计到2045年，全球约有7.83亿人将罹患2型糖尿病（T2DM），其中中国约占1.74亿例。T2DM主要通过其系统性并发症，尤其是糖尿病肾脏病（DKD），造成重大健康负担。DKD的早期临床表现即为微量白蛋白尿，其被视为早期肾损伤的敏感标志物。与此同时，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，在中国约影响29.2%的人群，并与肥胖、代谢综合征及包括慢性肾脏病（CKD）和心血管疾病在内的肝外并发症密切相关。T2DM与MASLD共存可形成恶性循环，加剧全身胰岛素抵抗、氧化应激和炎症反应，最终加速多器官损伤。临床证据表明，在T2DM患者中，MASLD的严重程度与CKD进展相关。
近年来，铁稳态失调被提出可能是连接T2DM、MASLD与肾损伤的共同机制，但这一相互作用尚未被充分探索。铁是氧转运和细胞代谢等生理过程所必需的元素，但其失调可通过多种机制参与疾病发病。在T2DM中，铁过载通过Fenton反应促进氧化损伤，产生活性氧（ROS），损害胰岛素信号传导和线粒体功能。同样，在MASLD中，肝脏铁蓄积与疾病进展相关，驱动纤维化和脂肪性肝炎的发展。铁失调的肾脏影响日益受到认识。微量白蛋白尿作为早期DKD的临床标志，源于肾小球内皮功能障碍和足细胞损伤，而这些过程可能因铁介导的氧化应激和促纤维化信号而加剧。临床观察亦显示DKD患者肾铁沉积增加，且血清铁蛋白水平与尿白蛋白排泄之间存在显著相关。基于磁共振成像（MRI）的质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）和R2?成像（MRI-R2?）已成为分别无创定量肝脂肪和铁含量的参考标准。研究人员既往研究表明MRI是评估肝脏和胰腺脂肪及铁含量的可靠工具，并进一步探讨了T2DM中铁代谢与MASLD之间的关系。然而，在T2DM合并MASLD患者中，铁代谢与微量白蛋白尿之间的特定关联尚未被系统研究。本研究旨在填补这一空白，探讨包括血清铁蛋白、血清铁、总铁结合力（TIBC）、转铁蛋白饱和度（TS）、铁调素及肝脏铁含量在内的铁代谢标志物与该高风险人群微量白蛋白尿（以UACR评估）的关联。
二、研究方法概述
本研究为横断面研究，经杭州师范大学附属医院机构审查委员会批准，共纳入2023年6月至2024年6月期间住院的137例T2DM合并MASLD患者（男性103例，女性34例）。纳入标准为：符合世界卫生组织T2DM诊断标准，且MRI-PDFF ≥ 5.5%诊断为MASLD。排除标准包括年龄<14岁、其他类型糖尿病、显著饮酒或其他慢性肝病、近期重大心脑血管事件、严重肝肾功能障碍、急性感染、妊娠或哺乳期、影响铁代谢的疾病等。患者根据UACR水平分为微量白蛋白尿阳性组（n=62）和阴性组（n=75）。研究采用的主要技术方法包括：使用自动生化分析仪检测血清铁、TIBC等生化指标，采用化学发光免疫分析仪检测血清铁蛋白，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清铁调素；使用FibroScan 502设备测量肝脏硬度；所有参与者均接受1.5T MRI扫描，通过自动全肝分割计算MRI-PDFF和MRI-R2?值，分别评估肝脂肪变性和铁含量。统计分析采用t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验、Spearman相关性分析及多变量二元Logistic回归模型。
三、研究结果
（一）参与者特征
研究共纳入137例住院患者，分为微量白蛋白尿阳性组（n=62）和阴性组（n=75）。两组在年龄、性别、血压、高血压患病率、肝酶（ALT、ALP）、血脂参数（TC、LDL-C、HDL-C）、肾功能指标（Cr、eGFR、BUN）、hs-CRP、LSM或MRI-PDFF方面无显著差异。然而，微量白蛋白尿组患者的BMI、GGT、FPG、HbA1c、TG和SUA水平显著升高。在铁代谢标志物方面，微量白蛋白尿阳性组的血清铁、血清铁蛋白、铁调素和MRI-R2?水平显著高于阴性组，而TIBC和TS无显著差异。
（二）UACR与铁代谢标志物的相关性
相关性分析显示，UACR与铁调素（rs=0.208, p=0.015）和MRI-R2?（rs=0.248, p=0.003）呈正相关。UACR与血清铁蛋白（r=0.143, p=0.095）、血清铁（r=0.100, p=0.246）、TIBC（rs=0.119, p=0.167）或TS（rs=0.050, p=0.565）之间无显著相关性。
（三）LSM与铁代谢标志物的相关性
LSM与铁调素（rs=0.221, p=0.009）和MRI-R2?（rs=0.233, p=0.006）呈正相关。LSM与血清铁蛋白、血清铁、TIBC或TS之间无显著相关性。
（四）铁代谢标志物与微量白蛋白尿的关联
采用二元Logistic回归分析评估铁代谢标志物与微量白蛋白尿的关联。在调整年龄和性别的模型1中，较高的MRI-R2?、血清铁蛋白、血清铁和铁调素水平均与微量白蛋白尿显著相关。在进一步调整BMI和高血压的模型2中，MRI-R2?和铁调素仍与微量白蛋白尿显著相关。在完全调整模型（模型3，进一步校正HbA1c和SUA）中，仅MRI-R2?仍与微量白蛋白尿独立相关（p=0.049），而铁调素未达到统计学显著（p=0.052）。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，研究表明在T2DM合并MASLD患者中，铁代谢改变与早期肾损伤相关。尤其值得注意的是，MRI-R2?作为肝脏铁含量的定量影像学标志物，在校正潜在混杂因素后仍与微量白蛋白尿独立相关。在初始分析中，血清铁、铁蛋白、铁调素和MRI-R2?等多个铁相关标志物在微量白蛋白尿患者中显著升高。但经过混杂因素逐步调整后，这些关联逐渐减弱，最终仅MRI-R2?保持在完全调整模型中的独立关联。血清铁和铁蛋白失去统计学意义具有生物学合理性，因为铁蛋白作为急性期反应物在T2DM和MASLD等慢性低度炎症状态中常升高，而血清铁受饮食摄入和昼夜节律影响而存在短期波动。铁调素虽在初始分析中与UACR相关，但在完全调整模型中不再独立相关，可能反映其受到T2DM和MASLD中普遍存在的代谢和炎症因素的复杂调控。相比之下，MRI-R2?作为基于影像学的肝脏铁含量测量指标，可能更好地反映组织水平的铁沉积，其独立关联提示组织铁蓄积而非循环铁标志物可能是早期肾损伤更稳定且具有临床相关性的指标。研究还发现LSM与铁调素和MRI-R2?的相关性，表明铁蓄积不仅与肾损伤相关，也与肝纤维化负担相关，支持肝-肾轴中共享的病理生理通路。
研究结论：本研究提示，在T2DM合并MASLD患者中，铁代谢改变（特别是肝脏铁含量升高）与微量白蛋白尿相关。在评估的铁相关指标中，MRI-R2?在校正潜在混杂因素后与早期肾损伤独立相关。这些发现提示肝脏铁蓄积与肾损伤之间存在潜在联系，并表明基于影像学的铁评估可为早期肾损伤评估提供补充信息。鉴于这些发现的探索性，需要进一步的纵向和机制性研究来阐明因果关系，并确定靶向铁代谢是否能带来治疗获益。
