综述：基于机制的抗衰老策略框架：从代谢调控到衰老细胞疗法与基于干细胞的干预

《Aging Cell》：A Mechanism-Based Framework for Anti-Aging Strategies: From Metabolic Regulation to Senotherapy and Stem Cell-Based Interventions

　　

近年来，随着预期寿命延长和老龄化人口增加，全球老龄化和年龄相关疾病的患病率显著上升，带来了巨大的医疗和社会负担。多种策略，包括代谢调控（如体育锻炼、热量限制（CR）和热量限制模拟物（CRM））、靶向炎性衰老（inflammaging）、衰老细胞疗法（senotherapy）、异时共生（parabiosis）、基于干细胞的疗法以及表观遗传重编程，在临床前模型中显示出延缓衰老和延长寿命的潜力，其中部分在临床试验中已显示出疗效。本综述总结了主要抗衰老干预措施的当前状态、临床进展及潜在机制，这些机制包括增强自噬、清除衰老细胞和支持线粒体功能以减轻慢性炎症。本文提出，代谢调控、炎性衰老控制和衰老细胞疗法构成了当代抗衰老策略的三个相互关联的支柱。

1 引言

全球人口老龄化加速，衰老以生理功能进行性下降为特征，显著增加心血管疾病、癌症、糖尿病和神经退行性疾病等慢性病风险。过去二十年，衰老生物学研究明确了衰老速度与病理后果具有高度可塑性，并提出了衰老标志物体系。本综述提出一个基于机制的框架，将现有抗衰老策略按其首要生物学靶点归纳为代谢调控、慢性炎症控制、衰老细胞疗法、异时共生、干细胞治疗和表观遗传重编程六类，系统总结其机制依据、代表性干预手段、发展现状及转化挑战。

2 代谢调控策略

2.1 衰老中的代谢通路

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC₁）整合营养与应激信号；抑制mTORC₁可在酵母、线虫、果蝇和小鼠中延长寿命。AMP激活蛋白激酶（AMPK）是细胞能量传感器，激活AMPK可抑制mTORC₁、磷酸化ULK1以促进自噬、激活SIRT1并诱导PGC-1α驱动的线粒体生物发生。去乙酰化酶（sirtuins）家族为NAD⁺依赖的脱乙酰酶，SIRT1通过脱乙酰PGC-1α、FOXO和NF-κB等底物调节代谢与炎症，SIRT3增强脂肪酸β氧化。

2.2 热量限制（CR）

CR临床试验总体积极：CALERIE试验显示6个月和2年的CR改善空腹胰岛素、核心体温及多项心脏代谢风险因素。间歇性禁食和限时进食亦有获益证据。其机制涉及激活AMPK与sirtuins、抑制胰岛素/胰岛素样生长因子信号（IIS）和mTORC₁、降低晚期糖基化终末产物（AGEs）水平、调节脂肪因子和肠道菌群等。

2.3 热量限制模拟物（CRMs）

二甲双胍是临床应用最广泛的CRM，通过抑制线粒体复合物I、mGPD和PEN2等多靶点激活AMPK；TAME试验正在检验其对非糖尿病人群衰老相关疾病的预防作用。白藜芦醇和合成STACs（如SRT2104）的临床结果不一致，生物利用度问题突出。雷帕霉素及其类似物通过抑制mTORC₁延长多种模式生物寿命；PEARL试验显示低剂量间歇给药在老年女性中安全并增加瘦体重。亚精胺通过抑制乙酰转移酶EP300诱导自噬，但在人体中的生物利用度和临床疗效仍需验证。

2.4 NAD⁺提升策略

NAD⁺水平随年龄下降。补充NR和NMN等前体可升高NAD⁺，但临床获益证据尚不充分；NAMPT激活剂和CD38抑制剂（如78c）在临床前模型中改善健康寿命。

2.5 α-酮戊二酸（AKG）

AKG是三羧酸循环中间体，通过抑制ATP合酶激活AMPK，并调节炎症、胶原合成和干细胞多能性；ABLE试验正在评估其对DNA甲基化年龄的影响。

2.6 代谢调控策略的挑战

多数代谢调控干预汇聚于AMPK–NAD⁺–sirtuin–mTORC₁–自噬网络。临床结果异质性强，组织特异性效应和长期安全性需关注；“代谢弹性”和“生物能量容量”的维持可能成为更有效的策略。

3 抗氧化和抗炎性衰老策略

3.1 炎性衰老机制

炎性衰老由免疫衰老和促炎状态升高共同驱动，呈“蝴蝶结”架构：多种上游刺激（衰老相关分泌表型（SASP）、损伤相关分子模式（DAMPs）、病原体相关分子模式（PAMPs）、逆转录转座子激活等）经TLR、cGAS、NLR等传感器，激活NF-κB、cGAS–STING和NLRP3炎症小体，产生IL-1、IL-6、IL-18和TNF-α等介质。

3.2 靶向初级淋巴器官退化

重组人生长激素在I期临床试验中促进胸腺再生并减缓表观遗传衰老；胸腺上皮细胞移植是未来方向。

3.3 药物再利用靶向炎性衰老

雷帕霉素的免疫抑制活性；阿司匹林抑制COX和NF-κB并激活AMPK和EP300抑制，但ASPREE、ASCEND和ARRIVE试验未显示健康获益且增加出血风险。

3.4 靶向抗炎策略

IL-1阻断（CANTOS试验）减少动脉粥样硬化患者心血管事件和癌症；IL-11抗体延长小鼠健康寿命。NLRP3抑制剂（NT-0796、Dapansutrile、DFV890）和IL-6通路药物正进行临床开发。

3.5 抗氧化抗炎天然化合物

含α,β-不饱和羰基、异硫氰酸酯或酚羟基的化合物（如槲皮素、非瑟酮、姜黄素、EGCG）通过清除活性氧（ROS）、抑制NF-κB和激活Nrf2发挥抗炎作用；生物利用度是主要挑战。

3.6 肠道菌群

老年肠道菌群失调增加苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）等促衰老代谢物。有益菌株（如Akkermansia muciniphila）和代谢物（如尿石素A、吡咯喹啉醌（PQQ））可减轻炎症并改善认知和肌肉功能。

3.7 展望

靶向炎性衰老需谨慎，急性炎症对宿主防御不可或缺。免疫适应性和促/抗炎细胞因子的动态平衡可能比单纯抑制炎症更重要。

4 衰老细胞疗法

4.1 达沙替尼+槲皮素

达沙替尼和槲皮素（D+Q）是首个被报道的senolytic组合。在特发性肺纤维化和糖尿病肾病中耐受良好，减少脂肪组织和皮肤中的衰老细胞及循环SASP因子。

4.2 槲皮素类似物

非瑟酮临床前减少衰老细胞负荷并延长寿命，多项I/II期临床试验正在进行。

4.3 达沙替尼类似物

UBX1325（Bcl-xL抑制剂）在糖尿病黄斑水肿和新生血管性年龄相关黄斑变性中安全有效；Navitoclax有剂量依赖性血小板减少，PROTAC策略可保留senolytic活性并减轻血小板毒性。

4.4 合理设计的衰老疗法

利用衰老细胞高表达溶酶体β-半乳糖苷酶的前药SSK1和TPE-Gal；FOXO4-DRI肽破坏FOXO4–p53互作诱导衰老细胞凋亡；uPAR靶向嵌合肽促进免疫清除；皮肤局部抗衰老肽OS-01已上市。

4.5 Senomorphics

二甲双胍、雷帕霉素、JAK抑制剂ruxolitinib等在不杀伤细胞的前提下抑制SASP分泌，通常需持续给药。

4.6 安全性问题

BCL-X_L抑制剂的血小板毒性、衰老细胞在肿瘤抑制和肝纤维化修复中的有益作用、以及在老年小鼠中清除p16^INK4a阳性血管内皮细胞可诱发肝纤维化和整体健康恶化；衰老细胞对血脑屏障完整性具有维持作用。

5 干细胞治疗

间充质干细胞（MSCs）是抗衰老治疗的主要候选细胞。临床研究显示自体或异体MSC移植在糖尿病、帕金森病和衰弱患者中安全性良好，部分试验观察到功能和免疫改善。基因修饰、抗衰老MSC在老年猕猴中显著延缓衰老。

维持MSC干性可采用抗氧化剂、非精神活性大麻二酚、细胞外基质成分和过表达Nrf1等方式。

MSC来源的细胞外囊泡（EVs）作为无细胞替代策略，可再现MSC移植的部分治疗效应，在骨关节炎模型中显示保护作用。

6 异时共生

异时共生连接年轻和年老个体循环系统，鉴定出CCL11为促衰老因子、GDF11为促年轻化因子。细胞外囊泡、线粒体和脂肪分泌的eNAMPT介导器官间通讯，EV和线粒体转移是新兴抗衰老方向。

7 表观遗传重编程

DNA甲基化年龄（DNAmAge）是死亡风险的预测因子。DNMT抑制剂（5-Aza-dC）和某些天然化合物可逆转视觉衰退并实现皮肤年轻化；Rejuvant等配方使DNAmAge降低3–8年。部分重编程——异位表达OSK（Oct4、Sox2、Klf4）——恢复年轻甲基化谱并促进轴突再生，ER-100的FDA批准I期试验标志着临床转化的开始。

8 未来方向

抗衰老干预的转化仍面临三大障碍：缺乏可靠分子靶点和标准化筛选平台、动物模型与人体相关性不足、临床终点和生物标志物未标准化。新方法学（NAMs）——包括计算模型、先进体外分析和基于人源材料的器官芯片——有望提高靶点和生物标志物识别效率；结合DNA甲基化时钟和转录组衰老特征等分子标志物，可促进临床前发现向临床结局的转化。