AQP4-IgG阳性视神经脊髓炎谱系疾病睡眠及区域脑容量的多模态评估：一项探索性横断面研究

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Multimodal assessment of sleep and regional brain volumes in AQP4-IgG-positive neuromyelitis optica spectrum disorder: an exploratory cross-sectional study

　　

摘要

睡眠障碍在水通道蛋白 4 免疫球蛋白 G（AQP4-IgG）阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）中很常见，但其临床和神经生物学相关性仍未得到完全阐明；既往研究采用了单模态评估。在这项探索性横断面研究中，我们刻画了临床稳定的 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 患者的睡眠 - 觉醒模式，并探索了体积与睡眠之间的关联。患者和对照接受了问卷调查、7 天手腕活动记录仪监测和结构磁共振成像；我们检查了颅内体积归一化的区域体积和患者内体积 - 睡眠关联，并采用 Benjamini–Hochberg 错误发现率（FDR）校正。共纳入 24 名患者和 26 名对照；20 名患者和 20 名源自数据库的对照提供了 MRI 数据。患者年龄大于对照（49.7 岁 vs 33.0 岁；g = 1.40）；分析中对年龄和体质指数（BMI）进行了校正。校正后，患者显示卧床时间较长（+58 分钟）和总睡眠时间较长（+50 分钟），而睡眠效率和入睡后觉醒无差异。较高的 BMI 与较低的睡眠效率相关（r=?0.44）和较长的入睡潜伏期。NMOSD 患者的主观睡眠障碍和与疼痛相关的生活质量更差。经 FDR 校正后，观察到双侧海马分子层亚区和全部五个胼胝体节段体积减少，丘脑体积减少具有提示意义；没有体积与睡眠的关联在校正后得以保留。临床稳定的 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 患者的睡眠障碍特征为更大的主观睡眠负担和改变的睡眠 - 觉醒时间，并观察到与临床和代谢因素的关联。这些假设生成性发现与多因素关联模式一致，并强调了纵向研究整合客观睡眠测量、神经影像和生物标志物的必要性。

引言

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种炎症性中枢神经系统（CNS）疾病，其特征为自身免疫性星形胶质细胞病，伴有继发性少突胶质细胞损伤和脱髓鞘。NMOSD 主要由水通道蛋白 4 免疫球蛋白 G（AQP4-IgG）驱动，该抗体靶向富含 AQP4 的室周和间脑区域的星形胶质细胞血管周围足突（Wingerchuk & Lucchinetti, 2022, Lennon et al., 2004, Pittock et al., 2006）。这些区域包括下丘脑、导水管周围灰质、极后区和丘脑（Papadopoulos & Verkman, 2013, Jarius & Wildemann, 2013, Bennett et al., 2009）。

睡眠 - 觉醒调节依赖于分布式脑网络，包括下丘脑、丘脑和脑干核团，这些区域与 NMOSD 中易受自身免疫损伤的富含 AQP4 区域大量重叠（Eshtiaghi et al., 2022）。睡眠对免疫稳态和神经完整性至关重要（Irwin, 2019）。昼夜节律由下丘脑视交叉上核设定（Mendoza, 2025），非快速眼动（NREM）睡眠由视前核腹外侧部启动（Scammell et al., 2017）；目前可用的自动分割无法单独解析这两个核，两者均包含在本研究中分析的下丘脑亚单位内。丘脑皮质环路产生睡眠纺锤波并维持 NREM 睡眠（Fernandez & Lüthi, 2020），脑干 - 下丘脑相互作用调节快速眼动睡眠转换（Scammell et al., 2017, Weber et al., 2018）。因此，本研究直接对丘脑、下丘脑和脑干进行了分割。

一项系统综述报道称，约 70% 的 NMOSD 患者经历睡眠障碍，特别是睡眠片段化和睡眠质量差（Eshtiaghi et al., 2022），随后的一项荟萃分析估计合并患病率为 55%（Song et al., 2015）。多导睡眠图研究显示睡眠结构紊乱，包括睡眠效率降低和 NREM/REM 改变（Liu et al., 2023）。活动记录法提供了现实场景中睡眠 - 觉醒模式的经过验证的估计，并显示在睡眠持续时间和连续性测量方面与多导睡眠图具有中等至良好的一致性，支持其在习惯性睡眠行为研究中的使用（Marino et al., 2013, Smith et al., 2018, Ancoli-Israel et al., 2015）。然而，整合主观评估、客观睡眠监测和神经影像的研究仍然有限。既往工作记录了 NMOSD 相关睡眠功能障碍中整个丘脑的受累，但缺乏单个深部脑核水平的详细分析（Su et al., 2016）。因此，我们进行了一项探索性横断面研究，采用综合多模态方法，整合七天活动记录、经过验证的睡眠问卷和生活质量测量，以刻画临床稳定的 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 患者的习惯性睡眠 - 觉醒模式，并探索睡眠参数与基于图谱分割的丘脑核、海马亚区和杏仁核核、下丘脑亚单位、脑干结构以及皮质和皮质下区域体积之间的关联。

章节片段

研究设计与参与者

这项探索性横断面研究在泰国曼谷玛希隆大学诗里拉吉医院进行。研究遵循流行病学观察性研究报告强化（STROBE）指南。伦理批准、注册和同意细节见第 2.6 节。

从多发性硬化及相关疾病门诊筛查了总共 116 名符合 2015 年诊断标准（Wingerchuk et al., 2015）的连续就诊 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 患者

NMOSD 与健康对照

群体特征和组间比较总结于表 1 和图 1。

NMOSD 患者年龄大于对照（49.7 ± 14.0 vs 33.0 ± 9.2 岁；P < 0.001；g = 1.40），并在适当情况下进行了年龄校正分析。

与对照相比，NMOSD 患者的卧床时间较长（r = 0.37 [95% CI 0.10 至 0.61]；P = 0.010）和总睡眠时间较长（约 44 分钟；Hedges g = 0.84 [0.25 至 1.42]；P = 0.005）。入睡后觉醒较高，但未达到

讨论

本研究整合了主观评估、活动记录和体积 MRI，以刻画临床稳定的 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 的睡眠障碍。跨模态来看，睡眠障碍的特征为更大的主观睡眠负担和改变的睡眠 - 觉醒时间，并伴有选择性脑结构差异。这些发现支持了涉及行为、临床和神经生物学因素的多因素睡眠障碍模式。没有区域脑

CRediT 作者贡献声明

DT 贡献了调查、形式分析、数据整理、撰写 – 初稿和撰写 – 审阅与编辑。

NT 贡献了形式分析、撰写 – 初稿和撰写 – 审阅与编辑。

SS 贡献了概念化、方法学、调查、形式分析、数据整理、撰写 – 初稿、撰写 – 审阅与编辑和监督。

TO 贡献了概念化、方法学、调查、形式分析、撰写 – 初稿和

资金

本研究由泰国皇家医学院研究基金支持（2023-2025）。资金来源未参与研究设计；数据的收集、分析和解释；报告的撰写；或提交文章发表的决定。

数据可用性

支持本研究发现的匿名数据可在合理请求下从通讯作者处获得，用于复制程序与结果，但须经机构批准、参与者隐私限制和适当的数据传输协议。数据不公开提供，因为它们包含可能损害参与者隐私的临床和影像信息。

关于文稿准备过程中生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明

在工作准备期间，作者使用了 Claude Opus 4.6 (Anthropic, 2026) 协助统计代码生成，包括用于执行分析和生成图表及补充图表的 R 脚本（R 版本 4.5.2）。负责统计分析的作者审阅了每一行生成的代码，能够解释和捍卫每个分析步骤，并独立验证了所有输出；人工智能工具未用作统计

资金来源的角色

本研究由泰国皇家医学院研究基金支持（2023–2025）。资金来源未参与研究设计；数据的收集、分析和解释；报告的撰写；或提交文章发表的决定。

CRediT 作者贡献声明

Dachathorn Tharacheewin：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 初稿，调查，形式分析，数据整理。Natapong Thaneerat：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 初稿，形式分析。Sasitorn Siritho：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 初稿，监督，方法学，调查，形式分析，数据整理，概念化。Tatchaporn Ongphichetmetha：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 初稿，方法学，调查，形式

利益冲突声明

作者声明他们无已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

致谢

作者感谢参与本研究的患者及其家属。作者还感谢 Onpawee Sangsai, Jirawan Budkum 和 Kamonchanok Aueaphatthanawong 在数据收集和参与者招募方面的协助，以及 Khemajira Karaketklang 在统计分析方面的咨询。

Dachathorn Tharacheewin|Natapong Thaneerat|Sasitorn Siritho|Tatchaporn Ongphichetmetha|Jiraporn Jitprapaikulsan|Chawanont Pimolsri|Wattanachai Chotinaiwattarakul|Chanon Ngamsombat|Ekdanai Uawithya

诗里拉吉神经免疫中心（SiNiC），玛希隆大学诗里拉吉医院医学院，泰国曼谷，10700