心房颤动和急性冠状动脉综合征中使用强效抗血小板抑制剂的双联抗血栓治疗：一项随机对照试验

《Nature Medicine》：Dual antithrombotic therapy using potent antiplatelet inhibitors in atrial fibrillation and acute coronary syndrome: a randomized controlled trial

　　

为心房颤动和急性冠状动脉综合征患者选择最佳的抗血栓治疗方案仍具挑战性。既往试验表明，由直接口服抗凝剂（DOACs）联合P2Y12抑制剂组成的双联抗血栓治疗（DAT）与使用维生素K拮抗剂的三联疗法相比，能减少出血。然而，随后的荟萃分析提示，DAT会增加缺血性事件风险，特别是在治疗的第一个月内。尽管使用氯吡格雷存在高治疗血小板反应性风险，但它一直是这些研究中使用的主要P2Y12抑制剂。在这项研究中，研究人员在心房颤动和急性冠状动脉综合征患者中开展了一项开放标签的随机对照试验（EPIDAURUS），旨在评估DOAC联合强效P2Y12抑制剂（普拉格雷或替格瑞洛）的1个月方案与DOAC联合氯吡格雷及住院期间阿司匹林相比的疗效和安全性。试验的主要结局为疗效终点（复发性缺血事件）和安全性终点（包括死亡和主要出血），在随机分组6周后通过独立的胜-败比分析进行评估。由于数据和安全监测委员会提出了安全性担忧，该研究在纳入了预期的1,474名患者中的602名患者（154名女性）后提前终止。对次要安全性终点的探索性分析，包括根据出血学术研究联合会（BARC）量表评定的≥2型和≥3型出血，显示与氯吡格雷和住院期间阿司匹林相比，使用强效P2Y12抑制剂治疗与更高的出血率相关，且未能明显降低缺血性并发症的风险。这些发现不支持在该患者群体中常规联合使用强效P2Y12抑制剂与DOACs。

合并心房颤动（AF）和急性冠状动脉综合征（ACS）且接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，其最佳抗血栓治疗方案的选择一直面临挑战，核心在于需在预防缺血性事件与避免出血之间取得平衡。双联抗血小板治疗（DAPT）虽能减少PCI后的心血管事件，但对AF相关的心源性卒中保护有限；而口服抗凝剂（OACs）虽能预防AF引起的卒中，却无法充分应对PCI后冠状动脉血栓形成风险的增加。因此，既往将DAPT与OAC结合的三联抗血栓治疗（TAT）成为标准方案，但这以增加出血风险为代价。后续试验表明，由直接口服抗凝剂（DOACs）联合P2Y12抑制剂组成的双联抗血栓治疗（DAT）相比以维生素K拮抗剂（VKA）为基础的TAT能减少出血。然而，荟萃分析提示DAT可能增加缺血性事件风险，尤其是支架血栓，多发生在PCI后第一个月。既往研究中氯吡格雷是主要的P2Y12抑制剂，但其抗血小板效果存在变异性，且面临高治疗血小板反应性风险，约30-40%的患者对其反应低下。在AF合并ACS患者中联合使用强效P2Y12抑制剂与OACs的证据极少，2020年欧洲心脏病学会（ESC）指南曾建议对高支架血栓风险患者考虑DOAC联合普拉格雷或替格瑞洛，但因支持证据不足，该建议在2023年指南中被删除，凸显了开展前瞻性随机对照研究的必要性。研究人员为此开展了EPIDAURUS试验，假设在AF合并ACS且行PCI的患者中，采用直接Xa因子抑制剂联合普拉格雷或替格瑞洛1个月后转为氯吡格雷的DAT策略，与标准的住院期间TAT随后采用直接Xa因子抑制剂联合氯吡格雷的DAT策略相比，能在不增加出血的情况下减少缺血事件。这项重要研究发表在《Nature Medicine》上，为该领域的临床实践提供了关键证据。

EPIDAURUS是一项前瞻性、研究者发起的、平行分组、开放标签的随机对照试验，在德国和奥地利的37个三级医疗中心进行。研究队列来源于这些中心筛选的合并AF且近期成功行PCI的ACS患者。患者以1:1比例随机分配至实验组（DOAC联合强效P2Y12抑制剂4周，后转为氯吡格雷）或对照组（DOAC联合氯吡格雷及住院期间阿司匹林）。采用基于预先设定的终点层级排序的Finkelstein和Schoenfeld胜-败比（WLR）方法分析主要疗效和安全性终点。随访包括随机分组后6周和6个月的临床评估，运用Kaplan-Meier法和Cox回归分析进行时间-事件分析。

Study population
在研究人群方面，在2021年12月至2025年9月期间，共评估了3,337名患者，最终602名患者入组。由于数据和安全监测委员会（DSMB）指出实验组在死亡、缺血性卒中和出血事件上存在一致性安全性信号且显示优越性的可能性低，试验提前终止。入组的602名患者全分析集（FAS）中位年龄78岁，154名（26%）为女性。中位CHA₂DS₂-VA评分为4分，HAS-BLED评分为3分。实验组96.2%的患者接受了强效P2Y12抑制剂，对照组99.3%接受氯吡格雷，且大部分患者按计划在实验组第27至33天将药物成功切换为氯吡格雷。

Primary outcomes
在主要结局方面，基于胜-败比分析，随机分组6周后，主要疗效终点（全因死亡、支架血栓、心肌梗死、缺血性卒中、全身性血栓栓塞和紧急血运重建的层级复合终点）的WLR为1.19（95%置信区间（CI）：0.61-2.32，P=0.610）。主要安全性终点（死亡和出血学术研究联合会（BARC）3c、3b、3a及2型出血的层级复合终点）的WLR为0.66（95% CI：0.39-1.11，对照组优越性P=0.115，非劣效性P=0.713）。

Secondary outcomes
在次要结局方面，接受强效P2Y12抑制剂治疗未显著降低任何缺血性终点，反而导致BARC≥3、≥2和≥1的出血并发症显著增加。在从强效P2Y12抑制剂换回氯吡格雷后，组间出血差异逐渐消失并在6个月时不再具有统计学显著性。此外，BARC≥2的出血事件与随后的缺血性并发症发生率显著增加相关（风险比（HR）2.18，95% CI 1.16-4.11，P=0.016）。

Sensitivity analyses
在敏感性分析中，在意向治疗（ITT）、实际治疗和符合方案分析中，实验组的安全性并发症均更高。在模拟至原计划样本量的条件把握度分析中，未观察到缺血事件显著减少，但出血并发症显著增加，并提示实验组在6周至6个月间的缺血并发症发生率可能更高（HR 1.49，95% CI：1.08-2.07，P=0.018）。

Subgroup analyses
在亚组分析中，性别与强效P2Y12抑制剂治疗减少缺血并发症之间存在名义上的显著交互作用。87名接受普拉格雷或替格瑞洛治疗的女性在6周时未发生缺血事件，而67名接受氯吡格雷和阿司匹林治疗的女性记录到6起缺血事件。对于安全性终点，基线时已接受P2Y12抑制剂治疗的患者在强化治疗后出血并发症率显著增加。

EPIDAURUS是首个评估在AF和ACS患者中联合使用强效P2Y12抑制剂和直接Xa因子抑制剂的随机试验。与假设相反，短暂强化血小板抑制并未显著减少PCI后第一个月的缺血事件，反而与出血风险增加和晚期缺血事件数值偏多相关。出血引发的促血栓反应、抗血栓治疗中断导致血小板功能恢复、患者依从性下降以及输血带来的氧化应激和血栓通路激活等机制可能解释了出血与缺血并发症之间的联系。研究还发现强效抑制剂组缺血性卒中的发生率在数值上更高，且该联系并非由出血引起。亚组分析提示女性可能对二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板反应性更强。由于研究未筛选高缺血风险人群，强化P2Y12抑制的绝对缺血获益可能受限，而出血风险依然存在。研究结论表明，这些发现不支持在AF合并ACS并接受PCI的患者中常规使用强效P2Y12抑制剂联合直接Xa因子抑制剂，而是强化了当前证据基础，支持大多数需同时接受OAC的患者首选氯吡格雷。