Phillygenin 通过作为 PXR 激动剂并抑制 NF-κB，从而抵御脂多糖诱导的急性肺损伤

《Scientific Reports》：Phillygenin protects against lipopolysaccharide-induced acute lung injury by acting as a PXR agonist via NF-κB inhibition

　　

摘要

急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是危及生命的疾病，具有较高的死亡率和有限的针对性治疗方法。妊娠烷X受体（PXR）已成为治疗炎症性疾病的有希望的目标，尽管其在急性肺损伤中的作用仍需进一步研究。本研究将从连翘（Forsythia suspensa）中分离出的生物活性木脂素——菲利根宁（PHI）鉴定为PXR激动剂，并阐明了其在脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤中的保护机制。通过空芯纤维和 Luciferase 报告基因检测方法证实了 PHI 与 PXR 的结合，显示出其直接的激动活性。在 LPS 刺激的人支气管上皮细胞中，PHI 激活的 PXR 与 NF-κB p65 竞争结合 RXRα，从而抑制 NF-κB p65 向细胞核的迁移及其下游的炎症级联反应。同时，PHI 以 PXR 依赖的方式上调抗氧化酶（GPX-2/GPX-7）和抗凋亡蛋白（Bcl-2/Bcl-xL），同时下调促炎介质（TNF-α, IL-6）。PXR 的敲低消除了这些保护作用，证实了其靶点特异性。在体内实验中，PHI 以剂量依赖的方式减轻了肺组织的病理损伤，降低了支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞因子水平，并缓解了 LPS 刺激小鼠的肺泡上皮细胞凋亡。这些发现支持 PHI 作为直接 PXR 激动剂的作用，并表明 PHI-PXR-NF-κB 通路是开发针对急性炎症性肺疾病的靶向干预措施的机制基础。