肌萎缩侧索硬化症中携带杂合p.I433V KIF1A意义不明确变异时KIF1A的异常亚细胞定位与聚集

《Scientific Reports》：Aberrant subcellular localization and aggregation of KIF1A in amyotrophic lateral sclerosis harboring a heterozygous p.I433V KIF1A variant of uncertain significance

　　KIF1A是负责突触囊泡前体和致密核心囊泡轴突顺行运输的主要运动蛋白。尽管近期提出的杂合性KIF1A变异被视为肌萎缩侧索硬化症（ALS）的候选风险因素，但其神经病理学关联仍属未知。我们对一名携带杂合性p.I433V KIF1A变异的日本ALS患者进行了全面的临床病理学研究，分析了KIF1A在不同神经元群体中的亚细胞定位，并在腰段前角细胞中对KIF1A变异病例、散发性ALS（SALS）病例及对照受试者进行了定量比较。此外，通过生化实验评估了携带p.I433V变异的重组KIF1A的运动活性。神经病理学检查显示下运动神经元丢失伴轻度皮质脊髓束变性，伴有多种形态的神经元胞质包涵体（NCIs），对43 kDa跨激活反应DNA结合蛋白（TDP-43）呈免疫反应阳性，并存在Bunina小体。与对照及SALS病例中主要呈核内KIF1A免疫反应性不同，KIF1A变异病例在脊髓运动神经元中表现出显著的KIF1A胞质重分布，偶见KIF1A阳性的NCIs形成。黑质中亦观察到类似的包涵体，并与磷酸化TDP-43存在部分空间重叠。生化分析表明，p.I433V替换并未明显损害驱动蛋白的运动活性或整体微管结合能力。本研究首次描述了携带意义未明的杂合性p.I433V KIF1A变异的ALS患者的神经病理学特征。这些发现提示，KIF1A的异常亚细胞定位，而非驱动蛋白运动活性的原发性损害，可能通过超越传统轴突运输功能障碍的机制参与ALS发病。这一观察拓展了携带KIF1A变异ALS病例的临床病理谱，并提示KIF1A亚细胞定位的改变在ALS中可能具有潜在的相关性。