胶质母细胞瘤中广泛DNA损伤引发的持续染色质改变与基因表达重编程

《Nature Communications》：Persistent chromatin alterations and gene expression reprogramming follow widespread DNA damage in glioblastoma

　　

摘要

来自常规细胞过程或外源性损伤的DNA损伤，除遗传突变外，还可在基因调控方面产生持久影响^1–5。目前关于DNA损伤修复后果的主流观点主要围绕原始遗传序列的恢复，但染色质构型的长期变化、基因表达以及DNA修饰方面的改变尚未得到分析。我们在人类胶质母细胞瘤细胞中的特定位置引入多发性、同步发生的Cas9介导的DNA双链断裂（DSBs），并对遗传性和非遗传性改变进行了时间追踪。研究发现，在初次损伤两周后仍可检测到兆碱基尺度的基因组改变，涉及从暂时性增加的TAD内相互作用向持久性远距离cis和trans接触的转换，以及基因表达的改变和相关的大型结构变异。这些发现揭示，广泛的DNA损伤（如化疗或放疗）可触发长期的遗传性和非遗传性改变，从而改变细胞功能，并可能影响肿瘤预后及抗性细胞的产生。